Gastroenterologie
a hepatologie

Vitamín D a nealkoholová steatóza pečene u detí

Terezia Kráľová¹, Marek Pršo¹, Daniel Čierny², Zuzana Michnová¹, Zuzana Havlíčeková ^{Orcid.org  1}, Martina Kostková¹

+ Pracoviště
¹ Klinika detí a dorastu JLF UK a UN Martin
² Ústav klinickej biochémie JLF UK v Martine

Souhrn

Úvod: Inzulínová rezistencia (IR) zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze nealkoholovej steatózy pečene (NAFLD). Hypovitaminóza D sa spája s množstvom ochorení, vrátane steatózy pečene a obezity. Vitamín D (VD) ovplyvňuje inzulínovú sekréciu a zlepšuje senzitivitu tkanív na inzulín, z čoho vyplýva, že hypovitaminóza D sa tiež spája s IR. Pomer leptínu k adiponektínu (LAR) bol skúmaný ako nový marker IR. Cieľ: Cieľom našej práce boli zistiť spojitosť medzi hladinou VD, NAFLD a IR u detských pacientov s nadváhou alebo obezitou. Metodika: Štúdia prebiehala od januára 2018 do augusta 2020 a bolo do nej zaradených 100 probandov. U respondentov sme zmerali antropometrické parametre, stanovili základné laboratórne parametre a hladinu leptínu a adiponektínu, vypočítali BMI, WHR, WHtR, LAR a HOMA-IR. Pomocou ultrasonografie získaním hepatorenálneho indexu (HRI) sme určili stupeň steatózy pečene a prostredníctvom real-time elastografie elasticitu pečeňového parenchýmu (LFI). Následne sme porovnávali skupiny pacientov bez steatózy a so steatózou pečene a hľadali vzájomné korelácie vo vzťahu k VD a IR. Výsledky: Závažnú deficienciu VD malo 4,4 % pacientov, hypovitaminózu D 55 %, insuficienciu VD 28,6 % a suficientné hladiny VD malo 12 % pacientov. Pacienti so signifikantnou steatózou pečene (HRI 1,5 a viac) mali najnižšiu hladinu VD (16,61 ± 5,62 μg/l, p = 0,015). Hladina VD u pacientov so steatózou pečene negatívne korelovala s obvodom pása, obvodom bokov, výškou, hmotnosťou, triacylglycerolmi, GMT, C-peptidom, inzulínom, HOMA-IR, HRI a LFI. Hladina leptínu bola najvyššia u pacientov s presteatózou pečene. LAR bol najvyšší v skupine so steatózou pečene, ale signifikantné korelácie vo vzťahu k ostatným parametrom sme nedokázali. Záver: Hladina VD inverzne koreluje so stupňom steatózy pečene u detských pacientov s nadváhou alebo obezitou. HOMA-IR nepriamo úmerne koreluje s hladinou VD a pozitívne s LFI. LAR bol najvyšší v skupine pacientov so steatózou, aj keď sme nepreukázali signifikantné korelácie vo vzťahu  k VD a HRI.
Kľúčové slová: vitamín D – nealkoholová steatóza pečene – inzulínová rezistencia – leptín – adiponektín – obezita – detský vek

Klíčová slova

vitamín D, nealkoholová steatóza jater, inzulinová rezistence, leptin, adiponektin, obezita, dětský věk

Úvod

Vitamín D (VD) sa za posledné desaťročia dostal do povedomia vedcov aj lekárov pre svoje širokospektrálne účinky. Prestal byť vnímaným len ako „slnečný“ vitamín, ktorý zohráva dôležitú úlohu v kostnom metabolizme. Spolu s narastajúcim množstvom informácií o VD stúpala aj prevalencia jeho nedostatku v populácii. Nedostatok vitamínu D postihuje všetky vekové kategórie a v súčasnosti môžeme hovoriť o celosvetovej pandémii hypovitaminózy D. Spája sa s množstvom ochorení vrátane kardiovaskulárnych ochorení, infekčných ochorení, malignít, autoimunitných ochorení, ochorení dýchacieho systému, metabolických ochorení a s mnohými ďalšími [1,2]. V posledných rokoch narástla aj globálna prevalencia metabolického syndrómu a jeho zložiek vrátane obezity, inzulínovej rezistencie, diabetes mellitus, dyslipidémie a hypertenzie u detí, adolescentov i dospelých [3]. Obezita je v súčasnosti najrozšírenejšou metabolickou poruchou na celom svete. Stúpla aj prevalencia nealkoholovej steatózy pečene (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease), ktorá je najčastejšou chronickou chorobou pečene a mnohí autori ju považujú za orgánový prejav metabolického syndrómu. NAFLD predstavuje spektrum ochorení od jednoduchej steatózy cez nealkoholovú steatohepatitídu (NASH – non-alcoholic steatohepatitis), ktorá môže progredovať do fibrózy pečene až cirhózy a zvyšuje riziko hepatocelulárneho karcinómu [4–6]. Existujú viaceré hypotézy vysvetľujúce patogenézu NAFLD, medzi ktoré v súčasnosti patrí najrozšírenejšia teória „viacerých úderov“. Podľa tejto teórie akumulácia tuku v hepatocytoch a inzulínová rezistencia zvyšujú senzitivitu pečene na ďalšie „údery“, akými sú oxidačný stres a peroxidácia lipidov, mitochondriálna dysfunkcia, črevná mikroflóra, dysfunkcia tukového tkaniva a sekrécia adipocytokínov. Tieto faktory pôsobia súčinne a postupne vedú k progresii poškodenia pečene, následne k jej zápalu a fibróze [6]. Zlatým štandardom v dia­gnostike NAFLD je bio­psia pečene, avšak vzhľadom na to, že ide o invazívny výkon, prináša viaceré riziká, zvlášť u detí. V posledných rokoch sa do popredia dostávajú viaceré neinvazívne zobrazovacie vyšetrenia, ktoré nám pomáhajú v dia­gnostike, ale aj pri sledovaní terapeutickej odpovede u pacientov s NAFLD, ale aj s inými pečeňovými ochoreniami [7]. K takýmto zobrazovacím vyšetreniam, pomocou ktorých vieme kvantifikovať množstvo tuku v pečeni patrí stanovenie hepatorenálneho indexu pomocou ultrasonografie, meranie kontrolného atenuovaného parametra zabudovaného v prístroji FibroScan® alebo protónová magnetická rezonančná spektroskopia [5,8,9]. Na posúdenie fokálnych lézií pečene sa dostáva do popredia dynamická kontrastná ultrasonografia (CEUS – contrast-enhanced ultrasound) [10]. Na meranie elasticity pečene sa používa tranzientná elastografia, kontrolný atenuovaný parameter, real-time elastografia, elastografia s ultrazvukovým tlakovým impulzom (ARFI – acoustic radiation force impulse elastography), či MR elastografia pečene [8,11].

Úloha vitamínu D v patogenéze NAFLD patrí k aktívnej oblasti výskumu. V literatúre boli popísané možné mechanizmy, ktorými vitamín D zasahuje do patogenézy tohto ochorenia, avšak mnohé boli prezentované len na zvieracích modeloch [12]. Dôležitú úlohu v patogenéze NAFLD zohráva inzulínová rezistencia, taktiež vitamín D ovplyvňuje sekréciu inzulínu, senzitivitu tkanív na inzulín, syntézu adipokínov a systémový zápal [12,13]. K najznámejším neinvazívnym nástrojom na posúdenie inzulínovej rezistencie patrí index inzulínovej rezistencie (HOMA-IR – Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) [13]. U obéznych pacientov, ktorí sú ohrození vznikom inzulínovej rezistencie, a tým aj rozvojom metabolického syndrómu, dochádza k zníženej sekrécii adiponektínu hypertrofickými adipocytmi, zatiaľ čo hladina leptínu sa zvyšuje. Hladiny leptínu a adiponektínu pozitívne a negatívne korelujú s obezitou, s diabetes mellitus, hypertenziou a metabolickým syndrómom. Leptín a adiponektín majú tiež opačný účinok na zápalové markery, a tým na subklinický zápal. Leptín sa považuje za prozápalový cytokín, pretože up-reguluje prozápalové cytokíny, ako sú TNF-a a IL-6. Naopak adiponektín vykazuje protizápalové vlastnosti prostredníctvom down-regulácie expresie a uvoľňovania prozápalových mediátorov [2,6]. Keďže adipocytokíny zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze obezity, začalo sa uvažovať o novom prediktore inzulínovej rezistencie, a to pomeru leptínu k adiponektínu (LAR – leptin-to-adiponectin ratio) [14].

Cieľom našej práce bolo zistiť spojitosť medzi NAFLD, hladinou vitamínu D, inzulínovou rezistenciou a adipocytokínmi u detských pacientov s nadváhou alebo obezitou. Prítomnosť a stupeň stukovatenia pečene sme zisťovali pomocou ultrasonografie stanovením hepatorenálneho indexu (HRI – hepatorenal index) a elasticitu pečene sme posudzovali pomocou real-time elastografie stanovením indexu fibrózy pečene (LFI – liver fibrosis index).

Súbor pacientov a metodika

Klinická štúdia bola realizovaná na Klinike detí a dorastu (KDaD) Jesseniovej lekárskej fakulty v Martine Univerzity Komenského (JLF UK) a Univerzitnej nemocnici Martin (UNM) v spolupráci s Ústavom klinickej bio­chémie JLF UK a UNM v období od januára 2018 do augusta 2020 a bola schválená etickou komisiou JLF UK (číslo protokolu EK 65/2020). Celkový súbor tvorilo 100 pacientov, z toho 49 dievčat a 51 chlapcov. Do štúdie neboli zaradení pacienti, ktorým bolo dia­gnostikované dedičné metabolické ochorenie, pacienti s vírusovou hepatitídou, či autoimunitnou hepatitídou. Súbor tvorili detskí pacienti od 5 rokov do ukončených 19 rokov trpiacich nadváhou alebo obezitou, hospitalizovaní na KDaD JLK UK a UNM, dispenzarizovaní v Ambulancii pediatrickej endokrinológie, diabetológie a porúch látkovej premeny a výživy KDaD JLF UK a UNM a v Ambulancii pediatrickej gastroenterológie, hepatológie a výživy KDaD JLF UK a UNM. Na jeseň a v zime bolo realizovaných 40 vyšetrení a na jar a v lete 60 vyšetrení. Podľa klasifikácie Medzinárodnej pracovnej skupiny pre obezitu (IOTF – International Obesity Task Force [15]), ktorá zohľadňuje index telesnej hmotnosti (BMI – body mass index) pre daný vek a pohlavie, trpelo v našom súbore nadváhou 21 detí, obezitou 1. stupňa 37 a obezitou 2. stupňa 42 detí. Podľa kritérií Medzinárodnej diabetologickej federácie (IDF – International Diabetes Federation [16]) sme dia­gnostikovali metabolický syndróm u 30 detí (22 chlapcov a 8 dievčat). V súbore boli 3 pacienti liečení na diabetes mellitus 2. typu (2 chlapci a 1 dievča). U všetkých pacientov sme vykonali antropometrické merania: meranie výšky, hmotnosti, obvod pása a bokov (podľa odporúčaní WHO [17]), tlak krvi a následne sme vypočítali BMI, pomer obvodu pása k bokom (WHR – waist-to-hip ratio) a pomer obvodu pása k výške (WHtR – waist-to-height ratio). Po 12-hodinovom lačnení sme odobrali pacientom krv venepunkciou a vyšetrili nasledovné laboratórne parametre: glykémia, inzulín, C-peptid, glykovaný hemoglobín (Hb1Ac), hepatobiliárne enzýmy (alanínaminotransferázu – ALT, aspartátaminotransferázu – AST, gama-glutamyltransferázu – GMT, alkalickú fosfatázu – ALP, celkový a konjugovaný bilirubín), albumín, celkové bielkoviny, močovina, kreatinín, kyselina močová, lipidový profil (celkový cholesterol, triacylglyceroly – TAG, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol), C-reaktívny proteín (CRP), vápnik, fosfor, parathormón, kortizol a vitamín D. Zo získaných laboratórnych parametrov sme vypočítali index inzulínovej rezistencie (HOMA-IR – Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance) podľa nasledovného vzorca: [hladina inzulínu nalačno (μU/ml) × hladina glukózy nalačno (mmol/l) ] / 22,5 [18]. U 80 pacientov sme odobrali aj ďalšiu vzorku venóznej krvi na stanovenie hladiny leptínu a adiponektínu. Imunochemickou enzýmovou imunoanalýzou (ELISA – enzyme-linked immunosorbent assay) sme v spolupráci s Ústavom klinickej bio­chémie stanovili plazmatickú hladinu leptínu a adiponektínu. Pri vyšetrení boli použité komerčné ELISA kity – Human Leptin ELISA Kit (katalógové číslo ab179884, Abcam, Spojené kráľovstvo) so senzitivitou detekcie 4,65 pg/ml a Human Adiponectin ELISA Kit (katalógové číslo ab99968, Abcam, Spojené kráľovstvo) so senzitivitou detekcie < 25 pg/ml. Vzorky boli vyšetrené v duplikátoch. Z nameraných hodnôt sme vypočítali pomer leptínu k adiponektínu. Následne sme pomocou ultrasonografie zisťovali prítomnosť steatózy pečene. Najprv sme pomocou zabudovanej softvérovej funkcie histogram v utrasonografickom prístroji (Hitachi Preirus) zmerali HRI. Ten bol stanovený pomerom mediánov echogenity pečene a echogenity kôry pravej obličky (obr. 1). Hodnoty HRI prislúcha­júce jednotlivým stupňom steatózy boli stanovené na základe meraní získaných u dospelých pacientov s bio­pticky potvrdenou nealkoholovou steatózou pečene (tab. 1) [9,19].

Pomocou real-time elastografie sme merali elasticitu pečeňového parenchýmu. Tá bola posudzovaná podľa hodnoty LFI. Pri meraní sa nám vykreslila elastografická mapa, z ktorej sme označili najvhodnejšiu oblasť záujmu (bez prítomnosti veľkých ciev a žlčových ciest, v hĺbke aspoň 1 cm pod pečeňovou kapsulou) a následne softvérom vypočítaná hodnota LFI. Meranie LFI sme zopakovali trikrát za sebou a výslednú hodnotu uvádzame ako aritmetický priemer (obr. 2).

Na základe hodnôt HRI, sme pacientov rozdelili do troch skupín: skupina pacientov bez steatózy pečene (HRI 1,0–1,2), s presteatózou (HRI 1,2–1,49) a so signifikantnou steatózou pečene (HRI 1,5–viac). Medzi uvedenými skupinami sme hľadali rozdiely v antropometrických parametroch, laboratórnych parametroch, vitamínom D, hladinách adipocytokínov a markeroch inzulínovej rezistencie (HOMA-IR, LAR) (tab. 2–4). V skupine pacientov s presteatózou a steatózou pečene sme následne skúmali vzájomné korelácie medzi hladinou vitamínu D, stupňom steatózy pečene a elasticitou pečene, adipocytokínmi, LAR a HOMA-IR.






Na štatistickú analýzu sme použili štatistický program MedCalc 11.6.1.0 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgicko). Pomocou D’Agostino-Pearsonovho testu sme hodnotili normalitu distribúcie dát (t.j. gaussovského a negaussovského rozloženie). Na porovnanie jednotlivých parametrov medzi skupinami sme použili jednofaktorovú analýzu rozptylu (ANOVA – analysis of variance) s post-hoc Student-Newman-Keulsovým testom pri parametroch s gaussovským rozložením. Na medziskupinové porovnanie parametrov s negaussovským rozložením bol použitý Kruskalov-Wallisov test s post-hoc testom. Na zhodnotenie korelácie medzi dvoma premennými sme použili Pearsonov korelačný koeficient pre parametrické premenné, alebo Spearmanov korelačný koeficient pre neparametrické premenné. Výsledky sú uvedené ako aritmetický priemer (x–) ± smerodajná odchýlka (SD) pre parametrické premenné a pre neparametrické premenné ako medián (M) a interkvartilový rozptyl (IQR). Za štatisticky významné boli považované hodnoty p < 0,05.

Výsledky

V našom súbore malo závažnú deficienciu VD (t.j. VD ≤ 10 μg/l) 4,4 % pacientov, hypovitaminózu D (t.j. VD = 10–20 μg/l) 55 % detí, insuficienciu VD (t.j. VD = 21–29 μg/l) 28,6 % a suficientné hladiny VD (VD nad 30 μg/l) malo 12 % pacientov (hodnotené podľa Račanskej [20]). Priemerná hodnota VD u pacientov, ktorých sme vyšetrovali v zimných mesiacoch, bola 19,65 ± 7,07 μg/l a v jarných mesiacoch 20,64 ± 6,76 μg/l. Medzi sérovými hladinami vitamínu D nebol signifikantný rozdiel v závislosti od ročného obdobia (p = 0,5073).

Na začiatku sme zisťovali rozdiely v získaných parametroch medzi pohlaviami. V súbore bolo 49 dievčat a 51 chlapcov s nadváhou alebo obezitou. Chlapci v porovnaní s dievčatami mali signifikantne (p < 0,05) väčší obvod pása, výšku, hmotnosť, WHR a WHtR. V hodnotách obvodu bokov, BMI a krvného tlaku neboli medzi pohlaviami výrazné rozdiely. Z laboratórnych parametrov boli sérové hladiny glukózy, kreatinínu, kyseliny močovej, pečeňových enzýmov (AST, ALT, ALP), vápnika a leptínu signifikantne (p < 0,05) vyššie u chlapcov v porovnaní s dievčatami. V ostatných laboratórnych výsledkoch a vo vypočítaných parametroch (HOMA-IR, LAR) sme medzi pohlaviami nezaznamenali výrazné rozdiely. Štyria pacienti mali hyperbilirubinémiu a jeden z nich aj geneticky potvrdený Gilbertov syndróm. Z týchto pacientov jeden nemal steatózu pečene a traja mali presteatózu pečene podľa HRI. Medzi pohlaviami sme nezaznamenali signifikantný rozdiel v hodnotách HRI ani LFI.

Základné charakteristické údaje jednotlivých skupín rozdelených podľa HRI, vrátane antropometrických, laboratórnych a ultrasonografických parametrov sú uvedené v tab. 2–4. Medzi jednotlivými skupinami sme zaznamenali viaceré signifikantné rozdiely. Pacienti so signifikantnou steatózou pečene mali výrazne väčší obvod pása v porovnaní s pacientami bez steatózy pečene. Pacienti bez steatózy mali výrazne nižšiu hodnotu WHtR oproti ostatným skupinám. Hodnoty BMI boli v skupine pacientov s presteatózou signifikantne vyššie oproti skupine pacientov bez steatózy (tab. 2). Pacienti so signifikantnou steatózou pečene mali oproti ostatným skupinám signifikantne vyššiu sérovú hladinu TAG a pečeňových enzýmov (ALT, AST, GMT) a signifikantne najnižšiu hladinu VD (16,61 ± 5,62 μg/l, p = 0,015). Naopak pacienti bez steatózy pečene mali oproti ostatným skupinám výrazne vyššiu hladinu HDL-cholesterolu a signifikantne nižšiu hladinu C-peptidu a inzulínu a tiež výrazne nižší HOMA-IR. Hladina leptínu a CRP bola signifikantne najvyššia v skupine probandov s presteatózou pečene. Pacienti so steatózou pečene mali najnižšie plazmatické hodnoty adiponektínu. Hodnota pomeru leptínu k adiponektínu bola najvyššia v skupine so steatózou pečene, aj keď sme štatisticky signifikantný rozdiel oproti ostatným skupinám nezaznamenali (tab. 3). Hodnoty HRI aj LFI sa signifikantne líšili medzi jednotlivými skupinami (p < 0,0001 pre HRI, p < 0,001 pre LFI) (tab. 4).

V skupine pacientov s presteatózou a so steatózou pečene (spolu 56 probandov) sme hodnotili korelácie medzi vybranými parametrami. Z antropometrických parametrov sme zaznamenali signifikantnú inverznú koreláciu medzi hladinou VD a obvodom pása (r = –0,376; p = 0,0084), obvodom bokov (r = –0,404; p = 0,0049), výškou (r = –0,375; p = 0,0066), hmotnosťou (r = –0,38; p = 0,0059) a diastolickým tlakom krvi (DTK) (r = –0,46; p = 0,0011). Z laboratórnych parametrov hladina VD inverzne korelovala so sérovou hladinou TAG (r = –0,357; p = 0,01), GMT (r = –0,365; p = 0,0084), C-peptidom (r = –0,421; p = 0,0026), inzulínom (r = –0,363; p = 0,0088) a HOMA-IR (r = –0,355; p = 0,0106), tiež s hodnotami HRI (r = –0,366; p = 0,0082) a LFI (r = –0,292; p = 0,0492).

Hodnota HOMA-IR pozitívne korelovala s obvodom pása (r = 0,402; p = 0,0032), obvodom bokov (r = 0,420; p = 0,0022), s výškou (r = 0,294; p = 0,0291), hmotnosťou (r = 0,379; p = 0,0043), BMI (r = 0,326; p = 0,0151), hodnotou LFI (r = 0,284; p = 0,0457). Negatívnu koreláciu sme zaznamenali so sérovou hladinou HDL-cholesterolu (r = –0,382; p = 0,0048) a VD (r = –0,355; p = 0,0106). Plazmatická hladina leptínu pozitívne súvisela s obvodom bokov (r = 0,358; p = 0,0253), WHtR (r = 0,349; p = 0,0292), BMI (r = 0,359; p = 0,0194), Hb1Ac (r = 0,452; p = 0,0038). Naopak negatívne korelovala s TAG (r = –0,315; p = 0,0445) a AST (r = –0,344; p = 0,0259). Adiponektín inverzne koreloval s hladinou C-peptidu (r = –0,404; p = 0,0089) a hodnotou LFI (r = –0,338; p = 0,0408).

Nezaznamenali sme signifikantné korelácie medzi LAR vo vzťahu k hladine VD, HRI či LFI.
HRI pozitívne koreloval so sérovými hladinami hepatálnych enzýmov – AST (r = 0,557; p < 0,0001), ALT (r = 0,523; p < 0,0001) a GMT (r = 0,45; p = 0,0005) a s hodnotou LFI (r = 0,305; p = 0,0294). Negatívne koreloval s hladinou VD (r = –0,366; p = 0,0082). V prípade LFI sme zistili viaceré signifikantne pozitívne korelácie, a to s obvodom pása (r = 0,430; p = 0,0016), obvodom bokov (r = 0,342; p = 0,0151), hmotnosťou (r = 0,423; p = 0,002), WHtR (r = 0,396; p = 0,0041), BMI (r = 0,489; p = 0,0003), DTK (r = 0,474; p = 0,0009), kyselinou močovou (r = 0,333; p = 0,0195), GMT (r = 0,299; p = 0,0328), Hb1Ac (r = 0,311; p = 0,0331), inzulínom (r = 0,33; p = 0,0218), HOMA-IR (r = 0,284; p = 0,0457) a HRI (r = 0,305; p = 0,0294). LFI inverzne koreloval s hladinou adiponektínu (r = –0,338; p = 0,0408).

Diskusia

Nedostatok vitamínu D v súčasnosti predstavuje celosvetový problém. V našom súbore malo závažnú deficienciu vitamínu D 4,4 % pacientov, hypovitaminózou D trpelo 55 % detí, insuficienciou VD 28,6 % a suficientnú hladinu VD malo len 12 % pacientov (hodnotené podľa Račanskej [20]). Hoci, hladinu vitamínu D ovplyvňuje ročné obdobie, v našom súbore sme nezaznamenali výrazný rozdiel v hladinách vitamínu D medzi ročnými obdobiami.

Posledné štúdie odhalili, že vitamín D má široký vplyv na imunitnú moduláciu, diferenciáciu buniek, proliferáciu a reguláciu zápalu. Medzi možné mechanizmy, ktoré vysvetľujú súvislosť medzi hladinou vitamínu D a NAFLD, patrí zlepšenie sekrécie inzulínu a úprava inzulínovej rezistencie sprostredkované vitamínom D, pokles zápalu tukového tkaniva a pečeňového zápalu a fibrózy prostredníctvom regulácie receptora vitamínu D a niekoľkých cytokínov, ako napr. interleukínu-6, TNF-a alebo adiponektínu [13]. Spojitosť medzi hypovitaminózou D a NAFLD bola dokázaná vo viacerých štúdiach, ktoré použili na dia­gnostiku NAFLD buď zobrazovacie vyšetrenia [21], alebo bio­ptické vyšetrenie pečene [22]. Nízke hladiny vitamínu D boli spojené s histologickou závažnosťou NAFLD/NASH [22,23]. Aj v našej štúdii hladina vitamínu D negatívne korelovala so stupňom steatózy pečene u detských pacientov s nadváhou alebo obezitou. Signifikantne najnižšiu hladinu vitamínu D mala skupina pacientov so signifikantnou steatózou (HRI 1,5 a viac) oproti skupine pacientov bez steatózy a s presteatózou pečene.

Skupina pacientov so signifikantnou steatózou mala oproti pacientom bez steatózy väčší obvod pása, WHtR, vyššiu sérovú hladinu TAG a pečeňových enzýmov (AST, ALT, GMT). Naopak pacienti bez steatózy mali najvyššiu hladinu  HDL cholesterolu a najnižšiu hladinu  C-peptidu a inzulínu.

Adipocytokíny zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze NAFLD. Pomer leptínu k adiponektínu sa v posledných rokoch začal skúmať ako možný nový marker inzulínovej rezistencie a kardiometabolického rizika. Podľa niektorých štúdií tento bio­marker koreluje s inzulínovou rezistenciou lepšie ako samotný adiponektín alebo leptín alebo dokonca HOMA. Viaceré štúdie u detí aj dospelých s NAFLD zaznamenali pozitívnu koreláciu medzi inzulínovou rezistenciou a NAFLD vo vzťahu k adipocytokínom a/alebo LAR [14,24–26]. Vo francúzskej štúdii publikovanej v roku 2016 skúmali súvislosť medzi hladinou vitamínu D, leptínom, adiponektínom a LAR a ich zmenami po 1-ročnej intervencii zmeny životného štýlu u detí. V tejto štúdii pozorovali vysokú prevalenciu nedostatku vitamínu D (40 %) u zdravých detí a adolescentov, ktorí neužívali doplnky vitamínu D a u obéznych detí a adolescentov boli zistené výrazne nižšie sérové koncentrácie 25 (OH) D v porovnaní s ostatnými. Lineárny regresný model však ukázal, že sérové koncentrácie 25 (OH) D súviseli s inzulínovou rezistenciou, ale nie významne s obezitou a pomerom LAR. Po 1-ročnej intervencii zmeny životného štýlu (vrátane úpravy stravovacích návykov a zvýšení fyzickej aktivity) sa koncentrácie 25 (OH) D významne zvýšili, čo potvrdzuje, že zdravý životný štýl chráni pred deficienciou vitamínu D u detí a adolescentov a takisto pred vznikom obezity [18]. V japonskej štúdii u dospelých pacientov LAR koreloval so steatózou pečene dia­gnostikovanej pomocou ultrasonografie. LAR koreloval aj s hladinou TAG a s pomerom celkového cholesterolu k HDL cholesterolu [27].

Hodnoty adipocytokínov v našom súbore sa líšili medzi skupinami. Signifikantne najvyššie plazmatické hodnoty leptínu boli v skupine pacientov s pre­steatózou. Najnižšie hodnoty adiponektínu mali pacienti so signifikantnou steatózou. Pomer leptínu k adiponektínu bol najvyšší v skupine pacientov so signifikantnou steatózou, hoci sme nezaznamenali štatisticky významný rozdiel medzi jednotlivými skupinami. HOMA-IR bol signifikantne najnižší v skupine pacientov bez steatózy pečene. Hladina leptínu u pacientov s presteatózou a signifikantnou steatózou pozitívne korelovala s obvodom bokov, WHtR, BMI a Hb1Ac. Negatívnu koreláciu sme zaznamenali vo vzťahu k TAG a AST. Plazmatická hladina adiponektínu u týchto pacientov negatívne korelovala s hladinou C-peptidu a hodnotou LFI.
Na dia­gnostiku hepatálnej steatózy sa v súčasnosti dostávajú do popredia rôzne neinvazívne zobrazovacie vyšetrenia či skórovacie algoritmy [5,8]. Stanovenie HRI pomocou ultrasonografie patrí k jednoduchým neinvazívnym a presným nástrojom na posúdenie stupňa steatotického poškodenia pečene. Stupeň steatózy pečene závisí od hodnoty HRI priamo úmerne [9,19]. U našich pacientov so steatózou pečene bola hodnota HRI 1,69 (1,58–1,80). HRI signifikantne pozitívne koreloval s hladinami pečeňových enzýmov a negatívne s hladinou VD.

Pomocou real-time elastografie sme stanovili elasticitu pečeňového parenchýmu, tzv. LFI, ktorý sa ukázal ako citlivý marker poukazujúci na skoré zmeny elasticity pečene u obéznych pacientov [9]. V skupine pacientov so steatózou LFI signifikantne pozitívne koreloval s obvodom pása, obvodom bokov, hmotnosťou, WHtR, BMI, kyselinou močovou, GMT, Hb1Ac, C-peptidom a HOMA-IR. LFI inverzne koreloval s hladinou VD a adiponektínom.

Hoci, boli popísané viaceré patomechanizmy ako nedostatok vitamínu D zasahuje do patogenézy NAFLD, je stále otázne aký vplyv má jeho suplementácia na priebeh tohto ochorenia. Bolo vykonaných viacero štúdií či už u dospelých, alebo detských pacientov, no výsledky sú často rozporuplné. Dasarathy et al skúmali vplyv suplementácie 2 000 IU VD denne u pacientov s NASH a jednoduchou steatózou pečene po dobu 6 mesiacov. Zistili, že táto dávka VD nebola dostačujúca na úpravu hypovitaminózy D u väčšiny pacientov s NASH [28]. Naopak, v štúdii egyptských autorov, kde skúmali efekt intramuskulárne podávaného vitamínu D jedenkrát mesačne, a to v dávke 200 000 IU po dobu 6 mesiacov, zistili signifikantný účinok VD na laboratórne parametre ako aj zlepšenie parametrov získaných tranzientnou elastografiou (kontrolný atenuovaný parameter a meranie tuhosti pečene) oproti skupine pacientov, ktorej bolo podávané placebo [29]. V ďalšej štúdii skúmali vplyv jednorázovej intramuskulárnej dávky vitamínu D (600 000 IU) v kombinácii so zmenou životného štýlu na NAFLD oproti skupine pacientov, ktorí zredukovali hmotnosť, ale nedostávali VD. V prvej skupine pacientov došlo k signifikantnému zlepšeniu sérovej hladiny AST a hladiny adiponektínu [30]. Je ešte potrebné vykonať viacero štúdií s cieľom zistiť optimálnu dávku vitamínu D, ktorá by viedla k zlepšeniu a úprave NAFLD spolu v kombinácii s úpravou životného štýlu.

Záver

Hypovitaminóza D postihuje veľké množstvo detských pacientov trpiacich nadváhou alebo obezitou. Súčasne obezita predstavuje aj významný rizikový faktor v rozvoji NAFLD. Vyše polovica pacientov s nadváhou alebo obezitou z nášho súboru mala utrasonograficky dia­gnostikovanú presteatózu alebo signifikantnú steatózu pečene. Zistili sme viaceré korelácie medzi hladinou vitamínu D a NAFLD u detí, či už v rámci antropometrických meraní, alebo v laboratórnych parametroch. Najnižšiu hladinu vitamínu D mali pacienti so signifikantnou steatózou (HRI 1,5 a viac). Hladina adipocytokínov sa taktiež menila so stupňom steatózy pečene a hypovitaminózy D, hoci sme nezaznamenali štatisticky signifikantnú koreláciu. Spoločným faktorom v patomechanizme NAFLD a hypovitaminózy D je inzulínová rezistencia. Hodnota HOMA-IR u pacientov s NAFLD negatívne korelovala s hladinou vitamínu D a pozitívne s hodnotou LFI. Aj keď bol preukázaný vzťah medzi hypovitaminózou D a NAFLD, otáznou ostáva úloha a vplyv suplementácie VD na priebeh tohto ochorenia. V ďalších štúdiách je potrebné sa zamerať na stanovenie dávky vitamínu D vhodnej na suplementáciu pre jednotlivé vekové kategórie a zistiť, aká optimálna dávka vedie k zlepšeniu NAFLD a úprave IR. Na sledovanie a posúdenie jednotlivých zmien, progresie či regresie ochorenia je vhodným nástrojom ultrasonografické stanovenie HRI a pomocou real-time elastografie LFI, najmä pre ich neinvazívnosť, časovú nenáročnosť a vysokú senzitivitu.

Doručené/Submitted: 11. 5. 2021

Prijaté/Accepted: 25. 5. 2021

 

MUDr. Marek Pršo, PhD.

Klinika detí a dorastu

JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 01 Martin

prso.marek@gmail.com

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Pludowski P, Holick MF, Grant WB et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol 2018; 175: 125–135. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.01.021.
2. Nosáková L, Bánovčin P, Pindura M et al. Prevalencia hypovitaminózy D a poruchy glukózovej tolerancie u pacientov s neuroendokrinnými tumormi podstupujúcich liečbu somatostatínovými analógmi. Gastroent Hepatol 2020; 74 (5): 410–414. doi: 10.14735/amgh2020410.
3. Ayina CN, Endomba FT, Mandengue SH et al. Association of the leptin-to-adiponectin ratio with metabolic syndrome in a sub-Saharan African population. Diabetol Metab Syndr 2017; 9 (1): 66. doi: 10.1186/s13098-017- 0265-6.
4. Siebert T, Malachovský I, Statelová D et al. Motivational interviewing for improving periodontal health. Bratisl Lek Listy 2020; 121 (9): 670–674. doi: 10.4149/BLL_2020_110.
5. Brůha R, Dvořák K, Fejfar T et al. Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP pro dia­gnostiku a léčbu nealkoholové tukové choroby jater. Gastroent Hepatol 2020; 74 (2): 103–110. doi: 10.14735/amgh2020103.
6. Cimini FA, Barchetta I, Carotti S et al. Relationship between adipose tissue dysfunction, vitamin D deficiency and the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2017; 23 (19): 3407–3417. doi: 10.3748/wjg.v23.i19.3407.
7. Shah J, Okubote T, Alkhouri N. Overview of updated practice guidelines for pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol Hepatol 2018; 14 (7): 407–414.
8. Fedelešová M, Kupčová V, Szántová M et al. Možnosti použitia neinvazívnych metód pri nealkoholovej tukovej chorobe pečene. Gastroent Hepatol 2017; 71 (4): 325–332. doi: 10.14735/amgh2017325.
9. Pršo M, Kozár M, Kráľová T et al. Ultrasonografické hodnotenie steatózy pečene u obéznych pediatrických pacientov. Gastroent Hepatol 2018; 72 (6): 473–478. doi: 10.14735/amgh2018473.
10. Michnová Z, Pršo M, Zúbriková L et al. Dia­gnostika ložiskových lézí jater u dětí s využitím kontrastní ultrasonografie. Gastroent Hepatol 2019; 73 (6): 481–487. doi: 10.14735/amgh2019481.
11. Serai SD, Panganiban J, Dhyani M et al. Imaging modalities in pediatric NAFLD. Clin Liver Dis 2021; 17 (3): 200–208. doi: 10.1002/cld.994.
12. Eliades M, Spyrou E. Vitamin D: a new player in non-alcoholic fatty liver disease? World J Gastroenterol 2015; 21 (6): 1718–1727. doi: 10.3748/wjg.v21.i6.1718.
13. Chen LW, Chien CH, Kuo SF et al. Low vitamin D level was associated with metabolic syndrome and high leptin level in subjects with nonalcoholic fatty liver disease: a community-based study. BMC Gastroenterol 2019; 19 (1): 126. doi: 10.1186/s12876-019-1040-y.
14. Angın Y, Arslan N, Kuralay F. Leptin-to-adiponectin ratio in obese adolescents with nonalcoholic fatty liver disease. Turk J Pediatr 2014; 56 (3): 259–266.
15. Cole TJ, Lobstein T. Extended international (IOTF) body mass index cut-offs for thinness, overweight and obesity. Pediatr Obes 2012; 7 (4): 284–294. doi: 10.1111/j.2047-6310.2012.00064.x.
16. Zimmet P, Alberti KG, Kaufman F et al. IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents – an IDF consensus report. Pediatr Diabetes 2007; 8 (5): 299–306. doi: 10.1111/j.1399-5448.2007.00271.x.
17. WHO. Waist circumference and waist-hip ratio. 2008 [online]. Available from: http: //apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44583/ 9789241501491_eng.pdf; jsessionid=F20C447A 6049B0A6E960C774A000F65A?sequence=1.
18. Rambhojan C, Larifla L, Clepier J et al. Vitamin D status, insulin resistance, leptin-to-adiponectin ratio in adolescents: results of a 1-year lifestyle intervention. Open Access Maced J Med Sci 2016; 4 (4): 596–602. doi: 10.3889/oamjms.2016.131.
19. Webb M, Yeshua H, Zelber-Sagi S et al. Dia­gnostic value of a computerized hepatorenal index for sonographic quantification of liver steatosis. AJR Am J Roentgenol 2009; 192 (4): 909–914. doi: 10.2214/AJR.07.4016.
20. Račanská E. Vitamín D – hormón, ktorý nám chýba. Prakt lekárn 2014; 4 (2–3): 53–55.
21. Zhai HL, Wang NJ, Han B et al. Low vitamin D levels and non-alcoholic fatty liver disease, evidence for their independent association in men in East China: a cross-sectional study (Survey on Prevalence in East China for Metabolic Diseases and Risk Factors (SPECT-China)). Br J Nutr 2016; 115 (8): 1352–1359. doi: 10.1017/S0007114516000386.
22. Manco M, Ciampalini P, Nobili V. Low levels of 25-hydroxyvitamin D (3) in children with bio­psy-proven nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2010; 51 (6): 2229. doi: 10.1002/hep.23 724.
23. Nelson JE, Roth CL, Wilson LA et al. Vitamin D deficiency is associated with increased risk of non-alcoholic wteatohepatitis in adults with non-alcoholic fatty liver disease: possible role for MAPK and NF-kB? Am J Gastroenterol 2016; 111 (6): 852–863. doi: 10.1038/ajg.2016.51.
24. Nier A, Huber Y, Labenz C et al. Adipokines and endotoxemia correlate with hepatic steatosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Nutrients 2020; 12 (3): 699. doi: 10.3390/nu12030699.
25. Ramírez-Vélez R, González-Ruíz K, González-Jiménez E et al. Serum leptin as a mediator of the influence of insulin resistance on hepatic steatosis in youths with excess adiposity. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2021; 31 (4): 1308–1316. doi: 10.1016/j.numecd.2020.12.014.
26. Małecki P, Mania A, Tracz J et al. Adipocytokines as risk factors for development of nonalcoholic fatty liver disease in children. 2021 [online]. Avaible from: https: //www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0973688321000 542.
27. Mikami K, Endo T, Sawada N et al. Leptin/adiponectin ratio correlates with hepatic steatosis but not arterial stiffness in nonalcoholic fatty liver disease in Japanese population. Cytokine 2020; 126: 154927. doi: 10.1016/j.cyto.2019.154927.
28. Dasarathy J, Varghese R, Feldman A et al. Patients with nonalcoholic fatty liver disease have a low response rate to vitamin D supplementation. J Nutr 2017; 147 (10): 1938–1946. doi: 10.3945/jn.117.254292.
29. Gad AI, Elmedames MR, Abdelhai AR et al. Efficacy of vitamin D supplementation on adult patients with non-alcoholic fatty liver disease: a single-center experience. Gastroenterol Hepatol Bed Bench 2021; 14 (1):  44–52.
30. Sakpal M, Satsangi S, Mehta M et al. Vitamin D supplementation in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. JGH Open 2017; 1 (2): 62–67. doi: 10.1002/jgh3.12010.