Gastroenterologie
a hepatologie

Smerom k personalizovanej liečbe alveolárnej echinokokózy: pilotná štúdia merania hladín albendazol-sulfoxidu u kohorty pacientov na Slovensku

Robert Rosoľanka ^{Orcid.org  1}, Martin Kertys², Nela Žideková³, Daniela Antolová⁴, Katarína Šimeková¹, Martin Súčik¹, Lenka Nosáková⁵, Lukáš Špaňo¹, Peter Bánovčin Jr⁶

+ Pracoviště
¹ Klinika infektológie a cestovnej medicíny, JLF UK a UN Martin, Slovenská republika
² Ústav farmakológie JLF UK a UN Martin
³ Martinské centrum pre bio­medicínu, JLF UK a UN Martin
⁴ Parazitologický ústav, Slovenská akadémia vied, Košice, Slovenská republika
⁵ Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin
⁶ Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin, Slovenská republika

Souhrn

Úvod: Albendazol je stále považovaný za pilier v liečbe alveolárnej echinokokózy (AE). Jeho parazitostatický účinok spolu s variabilnou individuálnou plazmatickou koncentráciou môže byť považovaný za terapeutický problém. Z tohto dôvodu je meranie plazmatickej koncentrácie jeho aktívneho metabolitu albendazol-sulfoxidu dôležitý pri optimalizácii liečby a minimalizácii toxicity. Cieľ: Cieľom štúdie je prezentovať preliminárne dáta zo Slovenska a demonštrovať realizovateľnosť a využiteľnosť stanovenia hladín albendazol-sulfoxidu (ASOX) v klinickej praxi. Metodika: Stanovenie plazmatických koncentrácií ASOX bolo vykonané u 19 pacientov s potvrdenou AE. Dáta boli hodnotené prostredníctvom základnej štatistickej analýzy. Bol realizovaný literárny prehľad podporujúci využiteľnosť monitorovania terapeutických hladín ASOX (TDM). Výsledky: Koncentrácie ASOX sa pohybovali v rozmedzí od 1,18 do 12,10 µmol/ l (priemer 4,11 µmol/ l), pričom niektoré hodnoty prekračovali odporúčaný terapeutický interval. Záver: Naše závery potvrdzujú technickú a klinickú uskutočniteľnosť realizácie TDM pre ASOX a reflektujú krok k personalizovanej liečbe AE na Slovensku.

Klíčová slova

alveolárna echinokokóza, albendazol, albendazol-sulfoxid, TDM

Úvod

Alveolárna echinokokóza (AE) je závažné a potencionálne smrteľné parazitárne ochorenie, ktoré postihuje primárne pečeň. Infekciu spôsobuje parazit Echinococcus multilocularis (EM), ktorý je charakteristický tvorbou multicystických ložísk najčastejšie v pečeni. Tieto hepatálne ložiská môžu svojim rastom pripomínať malígny tumor, čo často spôsobuje diferenciálno-dia­gnostickú neistotu. Nebezpečenstvo ochorenia spočíva v potencionálnom metastatickom šírení do priľahlých tkanív a vzdialených orgánov. V prípade chirurgického riešenia ochorenia eventuálne pri absencii možnosti radikálneho chirurgického zákroku pri inoperabilite je u pacienta indikovaná dlhodobá alebo doživotná terapia albendazolom [1,2]. Benzoimidazolová zlúčenina albendazol sa v pečeni konvertuje na jeho aktívnu formu albendazol-sulfoxid (ASOX), ktorý vykazuje parazitostatický efekt. Avšak bio­aviabilita a systémová expozícia liečiva má vysokú inter-individuálnu variabilitu. Táto variabilita môže byť ovplyvnená rôznymi faktormi, ako sú napr. nutričný status pacienta, liekové interakcie, ale aj samotná efektívnosť hepatálneho metabolizmu [3,4]. Monitorovanie terapeutických hladín (TDM –  therapeutic drug monitoring) ASOX je preto vysoko odporúčané medzinárodnými postupmi [5].

Aj napriek zlepšeniu manažmentu AE v oblastiach strednej Európy nie je stanovenie hladín ASOX rutinne dostupné. Predkladaná práca preto predstavuje pilotnú štúdiu merania hladín ASOX u kohorty slovenských pacientov infikovaných AE, a takisto podporujú a ponúkajú širšiu implementáciu do klinickej praxe, čím vytvára predpoklad pre budúce budovanie TDM protokolov. Cieľom tejto štúdie je demonštrovať realizovateľnosť a zdôrazniť potenciál personalizovanej liečby AE na základe farmakokinetického monitorovania na Slovensku.

Materiál a metodika

Analýza zahàňa 19 pacientov s potvrdenou dia­gnózou AE dia­gnostikovaných podľa kritérií WHO-IWGE a dispenzarizovaných na Klinike infektológie a cestovnej medicíny Univerzitnej nemocnice v Martine. U všetkých pacientov bola indikovaná liečba albendazolom v odporúčanom dávkovaní tzn. 10– 15 mg/ kg na deň, pričom štandardne bola celková dávka albendazolu 800 mg/ deň rozdelená do dvoch podaní v rozpätí 12 hod. Vzorky plazmy boli následne u pacientov typicky odoberané minimálne po mesiaci terapie, presnejšie 4 hod po užití rannej dávky s jedlom, čo koreluje s predpokladanou vrcholovou plazmatickou koncentráciou (c_max) aktívneho metabolitu albendazol-sulfoxidu (ASOX) a jeho plazmatickým eliminačným polčasom 7– 8 hod [6]. Na detekciu a analýzu plazmatických koncentrácií ASOX bola využitá kombinácia ultra-vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (UHPLC) v online spojení s tandemovým hmotnostným spektrometrom (MS/ MS) na báze trojitého kvadrupólu XEVO TQ-S (Waters, Česká republika). Vzorky krvnej plazmy boli spracované pomocou metódy kombinujúcej precipitáciu proteínov a odstránenie plazmatických fosfolipidov pomocou platničky OSTRO^TM (Waters, Česká republika). Metóda bola optimalizovaná a následne validovaná podľa smernice Európskej liekovej agentúry –  Guideline on bio­analytical method validation; version EMEA/ CHMP/ EWP/ 192217/ 2009 Rev. 1 Corr. 2**. Metóda spĺňa všetky požiadavky kladené smernicou, ako je selektivita, linearita kalibračných kriviek a dolný limit kvantifikácie, presnosť a správnosť, matricové efekty a výťažnosť metódy spracovania vzorky, prenos analytov medzi analýzami, integritu vzoriek po nariedení, ako aj stabilitu pri rôznych podmienkach skladovania. Výsledky sú vyjadrené v µmol/ l krvnej plazmy.

Na štatistické zhodnotenie súboru boli použité metódy základnej deskriptívnej štatistiky (priemer, medián, SD, rozsah). Na vizualizáciu distribúcie bola vyhotovená krivka denzity a histogram. Samotný výpočet a vytvorenie hustotnej krivky bol realizovaný prostredníctvom štatistických knižníc v jazyku Python.

Projekt bol schválený Etickou komisiou Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Martine pod číslom protokolu EK 27/ 2022.

Výsledky

Hladiny albendazol-sulfoxidu (ASOX) boli stanovené u 19 pacientov. Priemerná nameraná koncentrácia bola 4,11µmol/ l (SD 2,63) so stredovou hodnotou (medián) 3,33 µmol/ l. Hodnoty sa pohybovali v rozsahu od 1,18 do 12,10 µmol/ l (tab. 1). Aj napriek tomu, že viac ako polovica nameraných hodnôt sa nachádzala v rámci odporúčaného terapeutického rozmedzia (1– 3 µmol/ l) alebo mierne nad ním, u niektorých pacientov boli pozorované výrazne zvýšená koncentrácia ASOX, čo vyvoláva riziko z potencionálnej toxicity (graf 1). Distribučná krivka vykazovala pravostranný sklon s maximálnym koncentračným vrcholom medzi 2,5 a 4,5 µmol/ l. Vzhľad rozloženia dát koreluje s medzinárodnými skúsenosťami, kde sú plazmatické hladiny ASOX značne individuálne variabilné.

Diskusia

Štúdia predstavuje prvý publikovaný súbor pacientov s AE na Slovensku, u ktorých bolo realizované meranie plazmatických hladín ASOX, pričom vzhľadom na svoj pilotný charakter potvrdzuje realizovateľnosť merania a všeobecnú klinickú implementáciu, a zároveň vytvára základ pre ďalší výskum a rozvoj personalizovaných terapeutických protokolov. Toto úsilie zaradzuje Slovensko medzi rastúci počet európskych krajín s už zavedeným terapeutickým monitorovaním liečby AE, tzn. schopnosťou, ktorá je dlhodobo odporúčaná, ale jej implementácia naprieč krajinami je nejednotná [5,7,8]. Pozorovaná inter-individuálna variabilita vyzdvihuje jednoznačný prínos TDM v klinickej praxi. Štúdie ukázali, že nízka hladina ASOX môže byť spojená so zlyhaním liečby [9], a naopak excesívne vysoké plazmatické hladiny zvyšujú riziko závažných nežiadúcich účinkov typicky hepatotoxicitu a leukopéniu [10].

Zistenia našej štúdie tento problém zároveň odrážajú: u niektorých pacientov boli zaznamenané supra-terapeutické hladiny ASOX (> 6,0 µmol/ l), čo by si vyžadovalo úpravu dávkovania. Keďže ide o prierezovú štúdiu, nebolo možné posúdiť vývoj prípadnej toxicity v čase. U pacientov s najvyššími koncentráciami ASOX neboli pozorované klinické prejavy toxicity počas sledovaného obdobia. Tieto laboratórne nálezy zatiaľ slúžia ako iniciálne východisko pre ďalšie sledovanie a potencionálne úpravy dávkovania. Na druhej strane, sub-terapeutické hladiny by bez TDM mohli ostať nepovšimnuté, čo v konečnom dôsledku môže viesť k terapeutickému zlyhaniu. Podľa odbornej literatúry nie je jednoznačne stanovené terapeutické rozmedzie plazmatických hladín ASOX v priebehu liečby AE. Podľa konsenzu expertov WHO-IWGE z roku 2010 bol navrhnutý konzervatívny cieľ terapeutického rozpätia medzi 0,65 a 1,37 µmol/ l [1]. Novšie odporúčania podľa Alberta Precision Laboratories deklarujú lepšiu reflexiu z klinickej praxe a navrhujú širší interval medzi 1,6 a 6,0 µmol/ l [11]. Lídri v manažmente AE v Európe používajú interval 1– 3 µmol/ l, čo môžeme považovať za praktický kompromis založený na dlhodobých pozorovaniach klinických odpovedí a toxicity na liečbu AE u kohort pacientov vo Francúzku a Nemecku [12,13]. V našej štúdii sme preto zvolili ako referenčný interval hodnoty ASOX 1– 3 µmol/ l, čo je v súlade s aktuálnymi európskymi štandardami. Aj napriek tomu, že v niektorých oblastiach sveta boli navrhnuté širšie intervaly hladín ASOX (napr. 1,6– 6,0 µmol/ l), výber v tejto štúdii skôr podporuje harmonizáciu a možnú integráciu meraní na Slovensku s európskymi protokolmi. U pacientov s AE je podľa konsenzu expertov odporúčané meranie plazmatických hladín ASOX pri iniciácii liečby alebo pri zmene dávkovacieho režimu. Takisto u stabilizovaných pacientov je vhodné realizovať meranie aspoň jedenkrát ročne [1]. Okrem toho, farmakokinetické štúdie potvrdzujú, že plazmatické koncentrácie ASOX často nereflektujú jeho intra-cystické koncentrácie, čo ďalej podporuje individuálne monitorovanie oproti empirickému dávkovaniu [14– 16].Plazmatické hladiny ASOX môžu byť ovplyvnené rôznymi faktormi, ako sú enzymatické polymorfizmy alebo indukcia hepatálnych enzýmov. Preto je vysoký potenciál práve vo využití farmakogenetiky na lepšie pochopenie farmakokinetických parametrov liečiva [17].

Limitácie

Táto štúdia má niekoľko limitácií, ako je veľkosť analyzovanej skupiny pacientov a takisto absentuje korelácia s klinickými výstupmi. Typ stravy, ktorý môže vplývať na absorbciu liečiva, bol u každého pacienta variabilný, avšak odrážal reálne, a často neovplyvniteľné zloženie jedálnička každej osoby.

Záver

Táto pilotná štúdia prezentuje prvé preliminárne výsledky merania plazmatických koncentrácií ASOX u kohorty slovenských pacientov infikovaných alveolárnou echinokokózou. Údaje dokazujú významnú individuálnu variabilitu v expozícii liečiva. Naše výsledky však potvrdzujú realizovateľnosť a zároveň podporujú širšiu implementáciu monitorovania liečby AE v klinickej praxi s postupným prechodom k personalizovanej liečbe AE na Slovensku.

ORCID autorov

R. Rosoľanka 0000-0003-0429-6833,
M. Kertys 0000-0002-1095-6810,
N. Žideková 0009-0008-2878-5416,
D. Antolová 0000-0002-9358-2163,
L. Nosáková 0000-0003-0432-8575,
P. Bánovčin 0000-0001-6694-9364.

Doručené/ Submitted: 7. 7. 2025
Prijaté/ Accepted: 14. 7. 2025

Korespondenčný autor
MU Dr. Róbert Rosolanka, PhD.
Klinika infektológie a cestovnej medicíny
JLF UK a UN Martin
Kollárova 2
036 59 Martin
robert.rosolanka@uniba.sk

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Brunetti E, Kern P, Vuitton DA. Expert consensus for the dia­gnosis and treatment of cystic and alveolar echinococcosis in humans. Acta Trop 2010; 114(1): 1– 16. doi: 10.1016/ j. actatropica.2009.11.001.
2. Oksanen A, Siles-Lucas M, Karamon J et al. The geographical distribution and prevalence of Echinococcus multilocularis in animals in the European Union and adjacent countries: a systematic review and meta-analysis. Parasit Vectors 2016; 9(1): 519. doi: 10.1186/ s13071-016-1746-4.
3. Hemphill A, Stadelmann B, Rufener R et al. Treatment of echinococcosis: albendazole and mebendazole –  what else? Parasite 2014; 21: 70. doi: 10.1051/ parasite/ 2014073.
4. Bardonnet K, Vuitton DA, Grenouillet F et al. 30-year course and favorable outcome of alveolar echinococcosis despite multiple metastatic organ involvement in a non-immune suppressed patient. Ann Clin Microbio­l Antimicrob 2013; 12: 1 doi: 10.1186/ 1476-0711-12-1.
5. Autier B, Dion S, Millon L. Chemotherapy for the treatment of alveolar echinococcosis: where are we? Parasite 2024; 31: 56. doi: 10.1051/ parasite/ 2024055.
6. Schulz JD, Neodo A, Coulibaly JT et al. Pharmacokinetics of albendazole, albendazole sulfoxide, and albendazole sulfone determined from plasma, blood, dried-blood spots, and Mitra samples of hookworm-infected adolescents. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63(4): e02489-18. doi: 10.1128/ AAC.02489-18.
7. Steiger U, Cotting J, Reichen J.  Albendazole treatment of echinococcosis in humans: effects on microsomal metabolism and drug tolerance. Clin Pharmacol Ther 1990; 47(3): 347– 353. doi: 10.1038/ clpt.1990.38.
8. Reuter S, Jensen B, Buttenschoen K et al. Benzimidazoles in the treatment of alveolar echinococcosis: a comparative study and review of the literature. J Antimicrob Chemother 2000; 46(3): 451– 456. doi: 10.1093/ jac/ 46.3.451.
9. Plum PE, Ausselet N, Kidd F et al. EchiNam: multicenter retrospective study on the experience, challenges, and pitfalls in the dia­gnosis and treatment of alveolar echinococcosis in Belgium. Eur J Clin Microbio­l Infect Dis 2025; 44(2): 263– 275. doi: 10.1007/ s10096-024-04996-4.
10. Chauchet A, Grenouillet F, Knapp J et al. Increased incidence and characteristics of alveolar echinococcosis in patients with immunosuppression-associated conditions. Clin Infect Dis 2014; 59(8): 1095– 1104. doi: 10.1093/ cid/ ciu520.
11. Alberta Precision Laboratories. Albendazole level monitoring in treatment of AE. 2022 [online]. Dostupné z: chrome-extension:/ / efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/ https:/ / www.albertahealthservices.ca/ assets/ wf/ lab/ if-lab-hp-bulletin-albendazole-level-monitoring-in-treatment-of-ae-alveolar-echinococcosis.pdf.
12. Bresson-Hadni S, Spahr L, Chappuis F. Hepatic alveolar echinococcosis. Semin Liver Dis 2021; 41(4): 387– 408. doi: 10.1055/ s-0041-1730925.
13. Bresson-Hadni S, Montange D, Richou C et al. Tobacco, cannabis, and liquorice: hidden players altering albendazole metabolism in patients with hepatic alveolar echinococcosis. J Hepatol 2021; 74(2): 469– 471. doi: 10.1016/ j. jhep.2020. 10.032.
14. Lötsch F, Naderer J, Skuhala T et al. Intra-cystic concentrations of albendazole-sulphoxide in human cystic echinococcosis: a systematic review and analysis of individual patient data. Parasitol Res 2016; 115(8): 2995– 3001. doi: 10.1007/ s00436-016-5054-x.
15. Xu X, Qian X, Gao C et al. Advances in the pharmacological treatment of hepatic alveolar echinococcosis: from laboratory to clinic. Front Microbio­l 2022; 13: 953846. doi: 10.3389/ fmicb.2022.953846.
16. Ingold K, Bigler P, Thormann W et al. Efficacies of albendazole sulfoxide and albendazole sulfone against in vitro-cultivated Echinococcus multilocularis metacestodes. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(5): 1052– 1061. doi: 10.1128/ AAC.43.5.1052.
17. Hemphill A, Spicher M, Stadelmann B et al. Innovative chemotherapeutical treatment options for alveolar and cystic echinococcosis. Parasitology 2007; 134(13): 1657– 1670. doi: 10.1017/ S0031182007003198.