Gastroenterologie
a hepatologie

Switch z originálního na bio­similární adalimumab SB-5 u nemocných s Crohnovou chorobou – dlouhodobé výsledky

Milan Lukáš¹, Martin Kolář¹, J. Reissigová¹, Milan Lukáš jr.¹, Martin Vašátko¹, Veronika Hrubá¹, Naděžda Machková¹, Kateřina Černá¹, Dana Ďuricová¹

+ Pracoviště
¹ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Souhrn

Cíle studie:
Originální adalimumab je zavedenou terapií Crohnovy nemoci, bio­similární adalimumab SB-5 se ukázal být v krátkodobé 10týdenní studii stejně efektivní a bezpečný jako originální produkt. Cílem studie bylo porovnat účinnost a bezpečnost léčby bio­similárním adalimumabem SB-5 po převedení z originálního léčiva v dlouhodobém sledování trvajícím 104 týdnů.

Metody:
Observační a retrospektivní analýza nemocných s Crohnovou chorobou, starších 18 let, kteří byli léčeni v Klinickém centru ISCARE a. s. a jejichž data o efektivitě a bezpečnosti léčby byla uvedena v CREdIT registru. Primárním cílem bylo zjištění klinické efektivity léčby bio­similárním adalimumabem SB-5 a originálním adalimumabem vyjádřené pomocí Hervey-Bradshowa indexu v týdnu 52. Sekundárními cíli bylo zjištění hodnot CRP, fekálního kalprotektinu a plazmatické hladiny adalimumabu v týdnech 10, 26, 52, 78 a 104 a výskyt nežádoucích účinků a perzistence na léčbě. K lepšímu posouzení efektů léčby byly vytvořeny dvě kohorty pacientů na základě „propensity score matching“ pro pohlaví, věk, lokalizaci nemoci a aktivitu choroby.

Výsledky:
Celkem 54 pacientů v každé kohortě bylo spárováno podle uvedených kritérií. V týdnu 52 byla průměrná hodnota HB skóre v kohortě léčené originálním adalimumabem 3,2; v kohortě na bio­similárním adalimumabu SB-5 4,0 [rozdíl (95% CI) –0,78 (–2,8; 1,3) ]. Podobně klinicky nevýznamné rozdíly byly zjištěny v hodnotách C-reaktivního proteinu (CRP), fekálního kalprotektinu a v průměrné údolní koncentraci adalimumabu mezi oběma kohortami v týdnu 52. Kaplan-Meierova analýza potvrdila v týdnu 52 významně lepší perzistenci na léčbě u originálního přípravku v porovnání s bio­similárním adalimumabem SB-5 0,870 (0,785–0,965) vs. 0,648 (0,533–0,789).

Závěr:
Dlouhodobé výsledky nemedicínsky indukovaného „switche“ z originálního na bio­similární adalimumab SB-5 potvrdily stejnou terapeutickou efektivitu bio­similárního adalimumabu SB-5 vyjádřenou podobně kontrolovanou klinickou aktivitou Crohnovy nemoci, bio­logickými parametry a farmakokinetickým profilem v týdnu 52 a v týdnu 104, jako měl originální adlimumab. Byla zjištěna nižší perzistence na léčbě u bio­similárního adlaimumabu SB-5.

Klíčová slova

Crohnova nemoc, idiopatické střevní záněty, biologická léčba, bio­similární adalimumab SB-5

IBD: původní práce

---

Úvod

Adalimumab je rekombinantní, plně humánní imunoglubulin G1, monoklonální protilátka zaměřená proti lidskému tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF), který byl uveden do klinické praxe v roce 2002 nejprve pro léčbu revmatoidní artritidy a později pro ostatní autoimunitní choroby, včetně Crohnovy nemoci (CD; 2006) a ulcerózní kolitidy (UC; 2012). V roce 2018 došlo k exspiraci ochranného patentu originálního adalimumabu a poté se v roce 2019 objevila řada bio­similárních adalimumabů. Adalimumab SB-5 (Imraldi^® / Hadlima^®; Samsung Bioepis) je jedním se zavedených bio­similárních adalimumabů na evropském trhu [1–5].

Adalimumab SB-5 byl povolen evropskou agenturou pro kontrolu léčiv (EMA) k užívání v klinické praxi ve všech indikacích originálního přípravku koncem roku 2018. Toto rozhodnutí bylo postaveno na vysoké podobnosti s originálním produktem s ohledem na chemickou strukturu, fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva, farmakokinetické vlastnosti, farmakodynamický účinek, imunogenicitu léčiva, klinickou účinnost a bezpečnost [6–8].

Průkaz podobné účinnosti a bezpečnosti SB-5 a originálního adalimumabu byl podán na základě výsledků kontrolované klinické zkoušky fáze 3 klinického hodnocení u nemocných s revmatoidní artritidou [9–11]. Přímá data od pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD) jsou velmi omezená. Retrospektivní analýza pacientů exponovaných terapií adalimumabem SB-5 z českého registru nemocných na bio­logické léčbě (CREdIT) ukázal, že tzv. switch z originálního na SB-5 je z krátkodobého pohledu efektivní a není spojen s nežádoucími účinky nebo nižší účinností [12,13]. Dlouhodobá data ohledně účinnosti a bezpečnosti po provedení „switche“ nejsou zatím příliš dostupná.

Primárním cílem studie bylo zjistit účinnost adalimumabu SB-5 u nemocných s CD v týdnu 52 po převedení z originálního produktu. Dalším cílem bylo zjistit klinickou aktivitu nemoci, hodnoty laboratorních parametrů ve 104. týdnu po provedení „switche“ a také posoudit výskyt závažných nežádoucích účinků, které vedly k předčasnému vyřazení pacientů ze studie.

Soubor pacientů

Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE a. s. je zaměřeno na dia­gnostiku, léčbu a dlouhodobé sledování pacientů s UC a CD. Nemocní, kteří mají zavedenou bio­logickou terapii, mají uvedeny údaje o předcházející léčbě, aktivitě a fenotypu nemoci a ně­kte­ré vybrané laboratorní parametry v CREdIT registru. CREdIT registr je multicentrickým projektem, který byl uveden do činnosti březnu 2016 a do současné doby zahrnuje téměř 6 000 nemocných na bio­logické a inovativní terapii. Jeho hlavním smyslem je monitorovat efektivitu a bezpečnost podávané bio­logické léčby. Údaje od nemocných, kteří byli léčeni originálním preparátem nebo bio­similárním adalimumabem SB-5 v Klinickém centru ISCARE, byla prospektivně zaznamenávaná do registru od 18. července 2019 do 2. února 2021 a poté byla z tohoto registru extrahována a retrospektivně analyzována.

V týdnu 0 po zahájení léčby adalimumabem SB-5 („switch“) dostali pacienti s CD lék k vlastní aplikaci na dobu 2–3 měsíců. V týdnu 10 a v týdnu 26 od zavedení léčby SB-5 byla provedena pravidelná kontrola pacientů s ohledem na efektivitu léčby a výskyt nežádoucích účinků.

Pacienti

Do studie byli zařazeni všichni pacienti na léčbě originálním adalimumabem, kteří měli dia­gnózu CD a byli starší 18 let. Hlavním kritériem byla udržovací terapie originálním adalimumabem v intervalu delším než 3 měsíce před plánovaným „switchem“ na bio­similární SB-5. V týdnu 0 (okamžik „switche“) byli nemocní převedeni z nemedicínských důvodů z originálního na bio­similární adalimumab na SB-5, nebo pokračovali v zavedené léčbě originálním léčivem. Rozhodnutí o převedení, nebo setrvání na originálním léčivu byl proveden náhodně a byl v kompetenci ošetřujícího lékaře. Většina nemocných byla „switchována“ v období říjen–prosinec 2018. Skupina nemocných, kteří zůstali na původním originálním produktu, sloužila jako komparátor ke skupině nemocných převedených z originálního na bio­similární adalimumab SB-5. V obou kohortách byla udržovací terapie ve standardním dávkování 40 mg s.c. 1× za 2 týdny.

Hodnocení

Primárním cílem hodnocení bylo posoudit aktivitu CD v obou kohortách v týdnu 52 na základě Harvey-Bradshawova (H-B) indexu. Sekundárními cíli bylo posoudit změny v hodnotách C-reaktivního proteinu (CRP), fekálního kalprotektinu (FC) a plazmatické hladiny adalimumabu v týdnech 10, 26, 52; výskyt nežádoucích účinků a všech událostí, které vedly k předčasnému ukončení pacientů ve studii. Důvody pro ukončení léčby a eventuální následná bio­logická léčba byly rovněž zaznamenávány a hodnoceny v týdnech 26, 52, 78 a 104. H-B index byl vypočítáván specializovanými sestrami (IBD sestry) během pravidelných návštěv pacientů v centru. Koncentrace CRP byla detekována imunofelemetricky, koncentrace FC fluoroimunoanalýzou. Plazmatická hladina adalimumabu byla stanovena v obou kohortách užitím ImmunoGuide^® kitu (AybayTech Biotechnology, Ankara, Turecko).

Párování a statistická analýza

S cílem přesnějšího srovnání byly obě kohorty pacientů spárovány 1: 1, probandi ze „switchované“ kohorty byli ke kontrolám na originálním preparátu přiřazeni tak, že vytvořili páry odpovídající podle čtyř hlavních kritérií: věkem, pohlavím, lokalizací a aktivitou nemoci [14]. Jestliže jeden pacient z kohorty musel být vyřazen, pak také odpovídající pacient z páru byl vyřazen. Porovnávané hodnoty byly statisticky hodnoceny Wilcoxonovým testem a McNemarovým chí-kvadrát testem. Byly rovněž vytvořeny Kaplan-Maierovy křivky k posouzení pravděpodobnosti udržení pacientů na léčbě a k testování potenciálních rozdílů mezi oběma kohortami. Kontinuální hodnoty byly referovány jako průměry s 95% konfidenčním intervalem, směrodatnou odchylkou, mediánem a s 25. a 75. percentilem. Kategorická data sumarizovala absolutní výskyt (frekvenci) a podíl (procenta), data byla analyzována pomocí R-softwaru (verze 4.0.3).

Analýza dat získaných z CREdIT registru byla hodnocena na základě etických principů odpovídajících helsinské deklaraci; projekt byl povolen lokální etickou komisí v Klinickém centru ISCARE a. s.

Výsledky

Charakteristika souboru

Z celkem 207 IBD pacientů léčených originálním adalimumabem splňovalo základní vstupní kritéria: 175 (84,5 %) z nich mělo dia­gnózu CD a 129 mělo dostatečná data vhodná pro analýzu (tab. 1). Z těchto pacientů 73 (41,7 % ze 175) bylo „switchováno“ na adalimumab SB-5 a dále pak sledováno po dobu 104 týdnů od listopadu 2018 do ledna 2021. Zbývajících 101 (57,7 %) pacientů pokračovalo v léčbě s originálním adalimumabem. Z pacientů obou kohort (73 „switchované“ a 101 kontrolní) bylo vytvořeno celkem 54 párů z každé kohorty, které byly srovnatelné věkem, pohlavím, lokalizací a aktivitou CD (tab. 2, graf 1).

Perzistence na léčbě

Kaplan-Meierova analýza ukázala následující hodnoty u pacientů, kteří zůstali na léčbě originálním adalimumabem vs. bio­similárním adalimumabem SB-5 v týdnu 52: 0,870 (95% CI 0,785–0,965) vs. 0,648 (95% CI 0,533–0,789) a v týdnu 104: 0,852 (95% CI 0,762–0,952) vs. 0,500 (95% CI 0,383–0,653). Perzistence na léčbě SB-5 byla statisticky signifikantně nižší v porovnání s originálním adalimumabem (log­-rank p-value < 0,001) (obr. 1). V týdnu 26 byli dva pacienti vyřazeni z léčby originálním adalimumabem a šest pacientů bylo ukončeno ve „switchované“ kohortě. V týdnu 52 bylo sedm pacientů ukončeno na originálním preparátu a devatenáct nemocných bylo ukončeno ve „switchované“ kohortě.

Aktivita nemoci – HBI

V týdnu 0 byla průměrná hodnota HBI v kohortě na originálním preparátu 3,2 a ve „switchované“ kohortě 3,2; rozdíly mezi kohortami byly minimální (95% CI 0,04 (–1,3; 1,4)) (obr. 1). V týdnu 26 byla průměrná hodnota HBI v kohortě s originálním lékem 2,5 a ve „switchované“ větvi 3,5; diference mezi kohortami byla (95% CI) –1,1 (–2,6; 0,5). V týdnu 52 byla průměrná hodnota HBI skóre v kohortě s originálním léčivem 3,2 a 4,0 ve „switchované“ kohortě; diference mezi kohortami –0,78 (–2,8; 1,3). V obou kohortách byla hodnota HBI < 5 a svědčila pro setrvalou klinickou remisi CD. Rozdíly v průměrných hodnotách HBI nebyly z klinického pohledu významné.

Aktivita nemoci – CRP

V týdnu 0 byla průměrná hodnota CRP 4,5 mg/l v originální kohortě a 3,8 mg/l u „switchovaných“ pacientů, diference mezi kohortami byla (95% CI) 0,68 (–2,8; 4,1). V týdnu 26 byla průměrná hodnota 3,0 mg/l v originální větvi a 4,8 mg/l u „switchovaných“ pacientů; diference mezi kohortami byla (95% CI) –1,7 (–3,6; 0,2). V týdnu 52 byla průměrná hodnota CRP 2,9 mg/l v originální kohortě a 2,8 mg/l u „switchovaných“ pacientů (diference mezi oběma kohortami byla (95% CI) 0,09 (–1,6; 1,7). Rozdíly mezi průměrnými hodnotami CRP v týdnu 52 nebyly statisticky signifikantní (obr. 2).

Aktivita nemoci – FC

V týdnu 0 byla průměrná hodnota FC velmi podobná v obou skupinách; v kohortě s originálním léčivem byla 203 μg/g a 214 μg/g ve „switchované“ skupině; rozdíl byl (95% CI) –10 μg/g (–105; 84). V týdnu 26 byla průměrná hodnota FC 140 μg/g u originálního preparátu a 410 μg/g u „switchovaných“ pacientů; rozdíl mezi skupinami byl statisticky signifikantní (95% CI) –271 (–504; –36). V týdnu 52 byla průměrná hodnota FC 201 μg/g v kohortě s originálním léčivem a 224 μg/g u „switchovaných“ pacientů; rozdíl byl (95% CI) –24 μg/g (–177; 130). V týdnu 52 byly zjištěny nesignifikantní rozdíly mezi oběma skupinami (obr. 3).

Plazmatická hladina adalimumabu (trough level)

V týdnu 0 byla průměrná hodnota sérové hladiny adalimumabu velmi podobná v obou skupinách: 12,9 μg/ml v kohortě léčené originálním přípravkem a 13,9 μg/ml ve „switchované“ kohortě; rozdíl mezi kohortami byl (95% CI) –0,96 μg/ml (–3,3; 1,3). V týdnu 26 byla průměrná hodnota trough level 12,9 μg/ml v kohortě s originálním preparátem a 12,1 μg/ml ve „switchované“ kohortě; diference mezi kohortami byla (95% CI) 0,82 μg/ml (–1,7; 3,4). V týdnu 52 byla průměrná hodnota trough level 14,9 μg/ml ve skupině léčené originálním léčivem a 13,5 μg/ml ve „switchované“ kohortě; rozdíl byl (95% CI) 1,41 μg/ml (–1,0; 3,8). V týdnu 52 nebyly zjištěny statisticky signifikantní rozdíly v plazmatické koncentraci adalimumabu mezi oběma kohortami (obr. 4).

Důvody pro předčasné ukončení léčby

V průběhu 104. týdnu trvající studie, ve které byl užit model „propensity score matching“, bylo v kohortě léčené bio­similárním adalimumabem SB-5 ukončeno 27 (50 %) pacientů: z toho 23 (43 %) nemocných pro nežádoucí účinek léčby, 2 pacienti (4 %) pro ztrátu odpovědi a 1 (2 %) nemocný se ztratil ze sledování. V kohortě s originálním adalimumabem přerušilo předčasně léčbu 8 (15 %) pacientů, z toho 3 nemocní (6 %) z důvodů vedlejších efektů terapie, 3 pacienti (6 %) pro ztrátu terapeutické odpovědi, 1 (2 %) pacient se ztratil ze sledování a 1 (2 %) pacient odmítl dále pokračovat v léčbě. Celkem 23 pacientů na léčbě adalimumabem SB-5 mělo nějaké vedlejší efekty terapie, jež vedly k ukončení léčby. U 16 (30 %) z nich se jednalo o lokální bolestivost v místě vpichu; u 4 nemocných (7 %) o kožní (psoriasiformní) změny, 1 (2 %) pacient měl celkovou závažnější infekci vyžadující podání antibio­tik a 2 (4 %) pacienti se spontánně rozhodli v další léčbě s tímto preparátem nepokračovat. Nemocní, kteří měli kožní vedlejší efekty léčby nebo celkovou infekci, byli převedeni na terapii ustekinumabem, zatímco nemocní s lokální reakcí nebo bolestivostí v místě vpichu byli převedeni zpět na originální preparát. Z 9 pacientů z kohorty léčené originálním adalimumabem vedly u 3 nemocných (6 %) kožní (psoriasiformní) nežádoucí účinky k předčasnému ukončení léčby, další terapie spočívala v podávání ustekinumabu. Ze 3 pacientů (6 %), jež vykazovali druhotnou ztrátu terapeutické odpovědi, byli 2 z nich převedeni na infliximab a 1 na ustekinumab. Jeden nemocný vyššího věku byl převeden na terapii vedolizumabem z obavy ze systémových vedlejších účinků léčby.

Diskuze

Důkazy o stejné účinnosti a bezpečnosti bio­similárního adalimumabu SB-5 v porovnání s originálním adalimumabem pocházejí především od pacientů s revmatoidní artritidou. Na rozdíl od nich jsou data z reálné klinické praxe u nemocných IBD stále velmi omezeně dostupná [9,15]. Dlouhodobé zkušenosti s ohledem na klinickou účinnost, imunogenicitu a bezpečnost mají pro klinika velkou důležitost [16–19].

V této studii byly vytvořeny dvě kohorty nemocných a byla využita data uvedená v pacientském registru CREdIT. Tyto dvě kohorty pacientů z Klinického centra ISCARE a. s. sloužily k porovnání účinnosti a bezpečnosti terapie s bio­similárním adalimumabem SB-5 a s originálním adalimumabem u nemocných s CD. Pacienti zařazení do obou kohort byli spárováni na základě „propensity score matching“ tak, aby byli odpovídající ve čtyřech sledovaných parametrech: pohlavím, věkem, lokalizací choroby a aktivitou CD v době zahájení studie („base line“). Důvodem bylo vytvořit dvě velmi podobné a srovnatelné skupiny nemocných a minimalizovat chybné závěry. V této dlouhodobé observační studii s primárním cílem v 52. týdnu se ukázalo, že nemedicínsky indukovaný „switch“ nemocných s CD z originálního na bio­similární adalimumab SB-5 nevedl k významným změnám v klinické aktivitě nemoci vyjádřené pomocí H-B indexu, nedošlo ke zvýšení sledovaných bio­logických parametrů (CRP/Fc), ani ke změnám v plazmatických koncentracích účinné látky. Podobná průměrná koncentrace „trough level“ adalimumabu v obou kohortách svědčí pro identickou bio­logickou dostupnost originálního a bio­similárního adalimumabu. Zajímavý byl nález změn průměrných koncentrací adalimumabu v obou kohortách v intervalu mezi 10. a 26. týdnem sledování, který měl tvar písmene U. Nejpravděpodobnějším vysvětlením je využití jiné laboratoře k detekci adalimumabu v tomto časovém úseku.

Průběžné výsledky studie PROPER ukázaly, že pacienti s IBD léčení bio­similárním adalimumabem SB-5 nemají v porovnání s pacienty na originálním adalimumabu odlišné parametry účinnosti až do 24. týdne léčby [20]. V roční studii nemocných s IBD, kteří byli od počátku léčeni adalimumabem SB-5 jako první bio­logickou léčbou s malou kohortou nemocných „switchovaných“ z originálního na bio­similární SB-5, měli srovnatelný počet remisí v obou porovnávaných skupinách [21]

V námi prezentované studii byla zjištěna nižší perzistence na léčbě bio­similárním adalimumabem SB-5, a to od 26. týdne a setrvale v týdnu 52 i v týdnu 104. V průběhu léčby nebyly zjištěny změny v perzistenci na léčbě před týdnem 26, ve kterém byla uskutečněna pravidelná kontrola pacientů, kteří byli dotazováni, zda chtějí setrvat na léčbě, nebo se chtějí vrátit k původní terapii s originálním produktem. Domníváme se, že vysvětlení spočívá v nocebo efektu, což je situace, při které negativní vnímání a očekávaní ze strany pacienta má negativní dopad na výsledek léčby [22]. Nocebo efekt u pacientů, kteří podstoupili nemedicínsky indukovaný „switch“ léčby z originálního léčiva na bio­similární, byl odpovědný za předčasné ukončení terapie. K minimalizaci vlivu nocebo efektu je potřeba multidisciplinární přístup a podrobná edukace pacientů a středně zdravotního personálu před zavedením nové terapie [23]. Ve skupině nemocných, kteří byli indikováni ke změně léčby z originálního na bio­similární adalimumab SB-5, vedla nedostatečná edukace nemocných k nepřiměřeným obavám z nižší účinnosti nebo z vyšších vedlejších účinků léčby a způsobila, že někteří pacienti se rozhodli ukončit léčbu. Pacienti s nemedicínsky indukovaným „switchem“ reprezentují zvláště citlivou populaci na nocebo efekt léčby. I přes nižší perzistenci na léčbě bio­similárním adalimumabem SB-5 nebyly nalezeny žádné rozdíly s ohledem na efektivitu terapie, farmakokinetiku a imunogenicitu léčby. Způsob podání obou léků byl odlišný a mohl se také významně podílet na nižší perzistenci na léčbě bio­similárním adalimumabem SB-5. Většina nemocných léčená originálním adalimumabem aplikovala léčivo předplněnou injekční stříkačkou, zatímco nemocní „switchovaní“ na bio­similární produkt dostávali lék formou předplněného pera. Více než třetina nemocných (37 %) na bio­similárním adalimumabu SB-5 byla ukončena ve studii z důvodů lokální iritace kůže po vpichu nebo vznikem bolestí v místě vpichu [9]. Většina z těchto nemocných se vrátila zpět k podávání originálního adalimumabu.

Tato studie má několik významných limitací. Jedná se o observační a retrospektivní hodnocení, které využilo data uvedená v CREdIT registru, bohužel u ně­kte­rých pacientů nebyla kompletní data dostupná a počet spárovaných pacientů v obou kohortách byl relativně malý. Protože před zahájením studie nebyla vytvořena statistická kalkulace, jak velký pacientský vzorek musí být do studie zařazen, je pravděpodobné, že uvedený soubor nemocných nemusel zachytit významné diference v obou kohortách. Tzv. propensity score matching přístup je doporučován, když je počet kontrol 3–4× vyšší než sledovaných případů, bohužel v naší studii byl poměr cca 1,3 kontrolních pacientů na jednoho sledovaného nemocného.

Závěr

Výsledky této dlouhodobé studie u nemocných s CD, u kterých došlo k nemedicínskému „switchi“ z originálního na bio­similární adalimumab SB-5, ukázaly, že tato léčba má stejnou terapeutickou účinnost vyjádřenou klinickým parametrem H-B indexem, bio­logickými ukazateli (CRP/FC) a má shodný farmakokinetický profil v týdnu 52 v porovnání s originálním léčivem. Perzistence na léčbě adalimumabem SB-5 byla významně nižší v porovnání s originální látkou, nejspíše z důvodu tzv. nocebo efektu. Multidisciplinární přístup a pečlivá edukace pacientů a středně zdravotního personálu zvláště u nemocných s nemedicínsky indukovaným „switchem“ může zvýšit perzistenci na léčbě.

Doručeno/Submitted: 14. 6. 2021
Přijato/Accepted: 18. 6. 2021

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF
Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
milan.lukas@email.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Bioepis S. Imraldi summary of product characteritics. 2020 [online]. Available from: https: // www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/imraldi-epar-product-information_en.pdf.
2. Bioepis S. HADLIMA product information. 2020 [online]. Available from: https: //www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761059s000lbl.pdf.
3. Argollo M, Fiorino G, Gilardi D et al. Biosimilars of adalimumab in inflammatory bowel dis­ease: are we ready for that? Curr Pharm Des 2019; 25(1): 7–12. doi: 10.2174/1381612825666312113610.
4. European Medicines Agency. Guideline on similar bio­logical medicinal products. 2014 [online]. Available from: https: //www.ema.europa. eu/en/documents/scientific-guideline/guide- line-similar-bio­logical-medicinal-products-rev1_en.pdf.
5. (FDA) UFaDA. Scientific considerations in demonstrating bio­similarity to a reference product. 2015 [online]. Available from: https: //www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/scientific-considerations-demonstrating-bio­similarity-reference-product De­monstrating Biosimilarity to a Reference Product | FDA.
6. Lee JJ, Yang J, Lee C et al. Demonstration of functional similarity of a bio­similar adalimumab SB5 to Humira®. Biologicals 2019; 58: 7–15. doi: 10.1016/j.bio­logicals.2018.12.002.
7. Lee N, Lee JJ, Yang H et al. Evaluation of similar quality attribute characteristics in SB5 and reference product of adalimumab. MAbs 2019; 11(1): 129–144. doi: 10.1080/19420862.2018.1530 920.
8. Shin D, Lee Y, Kim H et al. A randomized phase I comparative pharmacokinetic study comparing SB5 with reference adalimumab in healthy volunteers. J Clin Pharm Ther 2017; 42(6): 672–678. doi: 10.1111/jcpt.12583.
9. Weinblatt ME, Baranauskaite A, Niebrzydowski J et al. Phase III randomized study of SB5, an adalimumab bio­similar, versus reference adalimumab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2018; 70(1): 40–48. doi: 10.1002/art.40336.
10. AbbVie. Humira summary of product characteristics. 2020 [online]. Available from: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/ product-information/humira-epar-product-information_en.pdf.
11. AbbVie. Humira prescribing information. 2020 [online]. Available from: https: //www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/125057s0110lbl.pdf.
12. Lukas M, Malickova K, Kolar M et al. Switching from originator-adalimumab to the bio­similar SB5 in patients with inflammatory bowel disease: short-term experience from a single tertiary clinical centre. J Crohns Colitis 2020; 14(7): 915–919. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa001.
13. European Medicines Agency. ENCePP guide on methodological standards in pharmacoepidemiology. 2020 [online]. Available from: http: //www.encepp.eu/standards_and_guidances/methodologicalGuide.shtml.
14. Parsons L. Reducing bias in a propensity score matched-pair sample using greedy matching techniques. 26th Annual SAS Users Group International Conference; 22–25 April 2001. USA: CA, Long Beach: 214–226.
15. Di Cesare A, Tronconi G, Fastame TM et al. SB5 adalimumab bio­similar in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2020; 33(3): e13435. doi: 10.1111/dth.13435.
16. Dragoni G, Pieraccini A, Bagnoli S et al. P620 Maintenance of clinical remission with SB5 bio­similar after switch from adalimumab originator: real-life experience of a tertiary referral centre. J Crohns Colitis 2020; 14(Suppl 1): S515. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz203.748.
17. Padilla Suarez C, Webb K, Persad N et al. P473 Long-term follow-up of switching from original adalimumab to adalimumab bio­similar: real-world data in IBD. J Crohns Colitis 2020; 14(Suppl 1): S416. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz203.602.
18. Young D, Freudensprung U, Harris C et al. P616 IBD reference and bio­similar adalimumab CroSS over study (iBaSS): design considerations and methodology. J Crohns Colitis 2020; 14(Suppl 1): S513. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz203.744.
19. Rosembert D, Malaviya A, How J et al. P505 Different failure rates after non-medical switching of 744 patients from adalimumab originator to 2 different adalimumab bio­similars at Cambridge University Hospitals, UK: real-world experience. J Crohns Colitis 2020; 14(Suppl 1): S438–S439. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz203.634.
20. Müller-Ladner U, Gaffney K, Jadon D et al. The PROPER study: results of the first interim analysis of a pan-EU real-world study of SB5 bio­similar following transition from reference adalimumab in patients with rheumatoid arthritis, axial spondyloarthritis or psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1454–1455. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.5429.
21. Tapete G, Bertani L, Pieraccini A et al. Effectiveness and safety of nonmedical switch from adalimumab originator to SB5 bio­similar in patients with inflammatory bowel diseases: twelve-month follow-up from the TABLET registry. Inflamm Bowel Dis 2021; izab027. doi: 10.1093/ibd/izab027.
22. Pouillon L, Danese S, Hart A et al. Consensus report: clinical recommendations for the prevention and management of the nocebo effect in bio­similar-treated IBD patients. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49(9): 1181–1187. doi: 10.1111/apt.15223.
23. D‘Amico F, Pouillon L, Argollo M et al. Multidisciplinary management of the nocebo effect in bio­similar-treated IBD patients: results of a workshop from the NOCE-BIO consensus group. Dig Liver Dis 2020; 52(2): 138–142. doi: 10.1016/j.dld.2019.11.004.