Gastroenterologie
a hepatologie

Význam bio­logické léčby v časné fázi Crohnovy choroby: mini-review

Lukáš Bajer ^{Orcid.org  1}

+ Pracoviště
¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

Souhrn

Crohnova choroba (CD) je multifaktoriálně podmíněné onemocnění, které společně s ulcerózní kolitidou řadíme mezi idiopatické střevní záněty (IBD). CD má progresivní charakter a je spojena s rozvojem četných komplikací, které vedou k často závažným strukturálním změnám střevní stěny (BD). Časná fáze Crohnovy choroby (eCD) se vyznačuje charakteristickou imunitní odpovědí a představuje atraktivní cíl pro specifickou agresivní terapii. Použití bio­logické léčby (BL) u eCD může vést k prevenci BD a umožnit časnou redukci dávky, či dokonce vysazení BL. Obsáhlá literární evidence podporuje význam BL u eCD na základě studií s anti-TNF preparáty (jelikož jsou součástí klinické praxe už relativně dlouho). Slibná data však existují i u modernějších preparátů BL (vedolizumab a ustekinumab), jejichž užití je spojeno s nižším výskytem nežádoucích účinků. Definování rizikových skupin a relevantních bio­markerů v budoucnu napomůže identifikaci těch pacientů s eCD, kteří by mohli z časného nasazení BL nejvíce profitovat.

Klíčová slova

idiopatické střevní záněty, Crohnova choroba, biologická léčba

Úvod

Crohnova choroba (CD) tvoří společně s ulcerózní kolitidou (UC) dva hlavní fenotypy idiopatických střevních zánětů (IBD). Tato multifaktoriálně podmíněná onemocnění s celosvětově narůstající incidencí jsou charakteristická chronickým zánětem a střídáním období remise a relapsů. Současné algoritmy pro léčbu IBD se převážně řídí principem „step-up“ strategie – tedy zvážení bio­logické léčby (BL) po selhání konvenčních farmak, mezi které řadíme aminosalicyláty (5-ASA), kortikosteroidy, thiopuriny a v případě CD také metotrexát [1–6]. Recentní data ukazují, že vybrané skupiny pacientů mohou výrazně profitovat z urychleného režimu eskalace na bio­logickou léčbu [7]. Vývoj nových léčiv je, zejména v poslední dekádě, v oblasti IBD vysoce dynamický, a terapeutické armamentárium se tak například rozrostlo o nové preparáty BL nebo tzv. malé molekuly [8].

Z pohledu gastroenterologa lze CD s jistou nadsázkou považovat za složitější z obou fenotypů IBD. Vývoj CD v čase má progresivní charakter a může vést, zejména v případě neadekvátní léčby, k ireverzibilnímu poškození střevní stěny (BD – bowel damage). U 20 % pacientů je však ně­kte­rá z forem BD (striktury, píštěle, případně i absces) přítomna již v době dia­gnózy a až u 40 % nemocných dojde k rozvoji BD do 2 let. Časná fáze CD (eCD – early Crohn’s disease), která je charakterizována převážně zánětlivou aktivitou a významné střevní morfologické změny většinou předchází, představuje atraktivní prostor pro cílenou efektivní terapeutickou intervenci [4,9–11]. Současná literární evidence v tomto smyslu podporuje zejména časné nasazení bio­logické léčby právě u CD, jelikož pro UC dostatečná data chybějí. Zavedení imunomodulační léčby azathioprinem u eCD očekávání nenaplnilo a dle ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) není doporučeno [1]. Nasazení BL u správně selektovaných pacientů s eCD může sloužit k účinné prevenci progrese onemocnění, umožnit dřívější redukci dávky nebo dokonce ukončení léčby, a snížit tak dlouhodobé riziko nežádoucích účinků a míru ekonomických nákladů na léčbu [10].

Časná fáze Crohnovy choroby: definice

Vymezení časné fáze CD se obvykle řídí Pařížskou definicí stanovenou na základě názorového konsenzu mezinárodního expertního týmu autorů roku 2012. eCD je zde definována skrze dobu trvání choroby (≤ 18 měsíců od stanovení dia­gnózy) a absenci bio­logické či imunomodulační léčby (též DMAIDs – disease modifying anti-IBD drugs [12]) ve farmakologické anamnéze (tab. 1). Dle Pařížské definice jsou tak pod eCD zahrnuti pacienti s různou tíží symptomů, zánětlivou aktivitou a stupněm komplikací (jako jsou píštěle a striktury). Tyto ukazatele jsou zde vymezeny pouze jako proměnné pro účely klinických studií [13]. Dobu trvání choroby ohraničující časnou fázi nelze pochopitelně brát zcela ostře; v různých klinických studiích se definice liší – často se za eCD považují první 2 roky od stanovení dia­gnózy. Arbitrární určení momentu dia­gnózy jakožto výchozího bodu má však jistě svoje limity. Časové rozpětí od počátku symptomů (které logicky podléhá subjektivní výpovědi pacienta) k dia­gnóze je pochopitelně hodně široké. Subklinický zánět nízkého stupně (ale i endoskopicky jasně patrná zánětlivá aktivita) může navíc zahrnovat poměrně dlouhé období předcházející rozvoji příznaků [14].

Časná fáze v kontextu imunitní odpovědi

Poznatky ze základního výzkumu na animálních modelech i vzorcích od skutečných pacientů s CD naznačují, že je eCD specifickým subfenotypem CD. Iniciální narušení střevní bariéry a snížená bakteriální clearance způsobují masivní tranzit antigenů do lamina propria a spouštějí specifickou efektorovou kaskádu zprostředkovanou adaptivní imunitou. Ta se v těchto časných fázích podstatně liší od pozdějších fází choroby [14]. Spencer et al například prokázali, že experimentální model kolitidy u IL-10 deficientních myší vykazuje dvě časově ohraničené fáze (10–24 týdnů vs. 25 a více týdnů) se specifickou cytokinovou odpovědí: zatímco v časné fázi hraje klíčovou úlohu IL-12, v pozdní fázi jeho koncentrace postupně ubývá, a naopak eskaluje syntéza IL-4 a IL-13, což ukazuje na odlišné dráhy udržování zánětlivé odpovědi [15]. Ústřední roli IL-12 v časné fázi CD dále potvrdila americká studie na dětských pacientech s primomanifestací CD, která demonstrovala silnou IL-12 dependentní Th1-buněčnou odpověď spojenou s významnou nadprodukcí IFNy a expresí receptorových podjednotek IL12RB2. K obdobnému závěru dospěli i Zorzi et al v práci, která jako model pro eCD využila slizniční bio­psie z neoterminálního ilea u dospělých pacientů časně po ileocékální resekci (resp. v údobí před rozvojem pooperační rekurence). V těchto slizničních vzorcích byla zastižena zvýšená produkce IL-12 a jím indukovaných cytokinů IL-21 a IFNy [16].

Výslednou konfigurací imunitní odpovědi v časné fázi CD je tedy expanze efektorových T-lymfocytů (T_eff) zastoupených především Th1-buňkami a vysokou koncentrací jimi produkovaných cytokinů. Tento stav je patrně podmíněn sníženou apoptotickou aktivitou T_eff a/nebo defektem regulatorních T-lymfocytů (T_reg) vyznačujících se vysoce potentní protizánětlivou aktivitou [14]. Tato charakteristická T-buněčná odpověď, která se v pozdějších fázích IBD vytrácí, představuje dle autorů uvedených studií atraktivní cíl pro cílenou terapii [17]. Velmi dobře to demonstruje například aktuální studie Beckera et al popisující preferenční inhibici T_eff v závislosti na sérových hladinách vedolizumabu [18]. Nálezy navíc těsně korelovaly s výsledky post hoc analýzy klinických studií GEMINI 2 a 3 [19,20].

Stratifikace pacientů: komu může časné bio­logické zahájení léčby pomoci?

Významné náklady spojené s bio­logickou léčbou určují nutnost maximálně cílené a efektivní selekce pacientů, kteří z ní budou profitovat. To se nepochybně týká i pacientů v časné fázi CD, jelikož se její možný budoucí průběh pohybuje ve spektru od klinicky němé choroby po rozvoj devastujících komplikací [4]. Použití bio­logické léčby u první skupiny pacientů tak může být spojeno se zbytečným rizikem rozvoje nežádoucích účinků a neúčelným vynaložením ekonomických prostředků. Potenciál pro časnou agresivní léčbu spočívá především v předcházení ireverzibilních strukturálních změn, a tím i nutnosti chirurgického řešení, hospitalizační péče, invalidizace nemocného a potažmo všech přidružených nadměrných finančních nákladů na léčbu.

Mezi popsané klinické rizikové faktory spojené s těžkým průběhem choroby patří např. nižší věk v době dia­gnózy, kouření, rozvoj perianální choroby, postižení rekta, proximální forma CD či nutnost podávání systémových kortikosteroidů v době primomanifestace onemocnění [21–23]. Přirozenou snahou na poli výzkumu je identifikace snadno stanovitelných bio­markerů predikujících rozvoj komplikací a míry terapeutické odpovědi včetně rizika selhání léčby. Recentní australská studie u 410 pacientů s CD například představila tzv. CICA index, který je snadno a levně stanovitelný na základě rozboru sérového albuminu a C-reaktivního proteinu (CRP). S vysokou přesností predikuje selhání terapie thiopuriny u pacientů naivních k BL, a selektuje tak jedince, kteří mohou profitovat z časného zahájení léčby bio­logiky [24]. Studie z Norska zase demonstrovala vyšší pravděpodobnost nutnosti časného zahájení anti-TNF terapie u dětských pacientů s vysokými titry ASCA a naopak negativitou pANCA [25]. Dubinsky et al pak na pediatrické populaci pozitivně korelovali riziko rozvoje komplikací (píštělí a stenóz) s panelem tří autoprotilátek (ASCA, anti-OmpC a anti-CBir1), kde v nejvyšším riziku byli pacienti s pozitivitou všech tří markerů [26].

Zásadní roli v hodnocení CD mají mimo klinické vyšetření a endoskopie také nepřímé zobrazovací metody, zejména pak ultrazvuk a magnetická rezonance (MR) [27,28]. Pro účely komplexní evaluace BD byl roku 2015 vyvinut (a roku 2021 validován a aktualizován) tzv. Lémann index (LI) založený na anamnéze (se zaměřením na předchozí chirurgickou léčbu) a popisu BD v jednotlivých střevních segmentech, stanovený pomocí endoskopie, enterografie a zhodnocení perianální choroby [29,30]. Autoři retrospektivní čínské studie z roku 2020 doporučili, aby se u pacientů s LI > 8,99 v době dia­gnózy CD zvážilo časné nasazení bio­logické léčby za účelem zvrácení progrese BD [31].

Biologická léčba a její role v časné fázi Crohnovy choroby

Aktuální doporučení ECCO i ACG (American College of Gastroenterology) pro farmakologickou léčbu CD berou jasně na zřetel dostupnou literární evidenci a potenciální význam časného zahájení BL u eCD. Zdůrazňují nutnost kvalifikovaného zhodnocení indikace s přihlédnutím k rizikovým faktorům, administrativním překážkám (v našich podmínkách zejména pravidel pro úhradu léčby zdravotní pojišťovnou) a preferencím pacienta. Upozorňují zároveň na přetrvávající „díru na trhu“ stran kvalitních studií prokazujících superioritu tohoto přístupu nad obvyklou „step-up“ strategií a potřebu validace rizikových faktorů definujících vhodné skupiny pacientů [1,32].

Anti-TNF

Zavedení léčby anti-TNF preparáty do klinické praxe nepochybně způsobilo naprostou revoluci na poli terapie IBD. U pacientů s CD vedlo ke snížení nutnosti hospitalizace i chirurgické léčby [33].

Jednou z prvních studií demonstrujících potenciální přínos zahájení BL u eCD byla otevřená randomizovaná studie TOP-DOWN z 18 evropských center z roku 2008, která porovnávala efektivitu kombinované léčby infliximabem a azathioprinem oproti zvyklé step-up terapii u pacientů s eCD. Studie sledovala dosažení remise v týdnu 26 (60 vs. 35,9 %; p = 0,0062) a v týdnu 52 (61,5 vs. 42,2 %; p = 0,278) od zahájení léčby. U pacientů v první skupině byl navíc v 10. týdnu prokázán významný pokles CDAI (Crohn’s Disease Activity Score) a hladiny CRP. Pacienti na léčbě infliximabem/azathioprinem měli při kontrolní koloskopii ve 104. týdnu oproti druhé skupině významně nižší výskyt vředových lézí (26,8 vs. 69,6 %; p = 0,0028) [34]. Post hoc analýza dat z přelomové studie SONIC [35] ukázala významně lepší léčebnou odezvu na kombinovanou terapii (infliximab + azathioprin) u pacientů s eCD v porovnání s pacienty s délkou trvání choroby > 18 měsíců. V týdnu 26 dosáhlo klinické remise 80 % pacientů s eCD [36].

Stěžejními pracemi prokazujícími účinek adalimumabu v udržovací terapii CD byly studie CHARM z roku 2007 [37] a navazující otevřená studie ADHERE [38]. Jejich post hoc analýza prokázala, že délka trvání choroby je významným prediktorem remise. Pacienti, kteří zahájili léčbu < 24 měsíců od dia­gnózy CD, měli větší pravděpodobnost dosažení remise v 56. týdnu (OR 0,97; p = 0,046) a jejího udržení po dobu 3 let od zahájení léčby [39]. Ve studii EXTEND pak pacienti s délkou trvání choroby < 2 roky vykazovali po 12 měsících léčby hlubokou remisi (definovanou jako CDAI < 150 a absenci slizničních vředů) v 33 %, což bylo významně více než u pacientů s délkou trvání choroby 2–5 let (20 %) a > 5 let (16 %) [40].

Certolizumab pegol je dalším léčivem ze skupiny anti-TNF, v ČR je však jeho použití schváleno pouze pro specifické revmatologické a dermatologické indikace. Jeho účinnost a bezpečnost v léčbě středně těžké až těžké CD byla popsána v randomizované studii PRECISE 2 [41], jejíž post hoc analýza prokázala významně vyšší účinnost ve smyslu léčebné odpovědi ve 26. týdnu u pacientů s délkou trvání choroby < 1 rok (89,5 %) v porovnání se skupinou nemocných dia­gnostikovaných před ≥ 5 lety (57,3 %) [42].

Možnost univerzálního používání anti-TNF v léčbě IBD je navzdory nepochybným výhodám limitována několika faktory. Mezi ty patří relativně vysoký podíl ztráty léčebné odpovědi a riziko vzácných, leč velmi závažných komplikací, jako je rozvoj život ohrožujících infekcí, paradoxní imunitní reakce nebo nádorové onemocnění [43–45].

Novější generace bio­logické léčby

Hlavními zástupci novější generace bio­logické léčby v současné klinické praxi jsou vedolizumab a ustekinumab, jejichž nespornou výhodou je velmi dobrý bezpečnostní profil. Právě nízké riziko významných nežádoucích účinků může v budoucnu představovat silný argument pro jejich využití v časné fázi IBD. Literární evidence v kontextu léčby eCD je však prozatím poměrně sporá [8,21,46].

Vedolizumab je humanizovanou monoklonální protilátkou proti integrinu alfa4beta7, která zamezuje vazbě střevních T-lymfocytů na endoteliální ligand MAdCAM-1. Tento mechanizmus umožňuje selektivní působení ve střevě, čímž mimo jiné eliminuje riziko těžkého neurologického poškození, které bylo popsáno u starší antiintegrinové protilátky – natalizumabu [47,48]. Studie GEMINI 2 [19] a GEMINI 3 [20] prokázaly vyšší míru léčebné odpovědi u pacientů bez předchozí léčby anti-TNF, což lze nepřímo interpretovat tak, že lepších výsledků dosahují pacienti s kratší dobou trvání choroby [21]. Tuto hypotézu podporuje post hoc analýza studie GEMINI 3: pacienti léčení vedolizumabem s délkou trvání choroby < 2 roky vykazovali v průběhu dlouhodobého sledování významně nižší potřebu chirurgické léčby v porovnání s pacienty s delším trváním choroby (OR 0,77; 95% CI 0,38–1,58) [49]. Jiná retrospektivní multicentrická analýza provedená na 650 pacientech s CD porovnávala účinnost vedolizumabu po 6 měsících léčby u pacientů s časnou formou CD (zde opět definovanou jako ≤ 2 roky od dia­gnózy) oproti nemocným s delší dobou trvání choroby. Pacienti v časné fázi zde dosáhli významně lepších výsledků (p < 0,05) ve všech sledovaných parametrech: dosažení remise (38 vs. 23 %; aHR 1,59; 95% CI 1,02–2,49), remise bez nutnosti podávání kortikoidů (43 vs. 14 %; aHR 3,39; 95% CI 1,66–6,92) a endoskopická remise (29 vs. 13 %; aHR 1,90; 95% CI 1,06–3,39) [50].

Ustekinumab je monoklonální plně humánní IgG1 protilátka proti IL-12 a IL-23, schválená v současné době pro léčbu středně těžké a těžké CD (nikoli UC). Obdobně jako u výše zmíněných studií GEMINI byla i v případě ustekinumabu míra léčebné odpovědi vyšší u pacientů naivních k anti-TNF terapii (studie UNITY-1 a UNITY-2). Průměrná doba trvání choroby ve studiích UNITI však byla relativně dlouhá: 12,7 (±9,2) a 8,7 (±8,4) [51]. Případný benefit z léčby ustekinumabem u eCD tedy musí být ověřen dalšími studiemi.

Časná chirurgická léčba – další alternativa k „step-up“ terapii

Chirurgická terapie je nedílnou součástí péče o nemocné s CD a zahrnuje celou škálu specializovaných výkonů (s důrazem na maximální možné využití miniinvazivních technik). Ně­kte­rou z forem chirurgické intervence ostatně prodělá v průběhu života většina pacientů s CD. Těžištěm chirurgické léčby je řešení komplikací CD odvozených od penetrující a stenozující formy CD. Zcela samostatnou problematiku pak představuje management perianální choroby, u níž se mimo léčbu chirurgickou a bio­logickou nově s úspěchem uplatňuje (také v ČR) léčba kmenovými mezenchymálními buňkami [8]. Postavení chirurgické léčby u fenotypů s převažující zánětlivou komponentou (tedy bez rozvinutých komplikací) je dle současných zvyklostí rezervováno pro případ selhání medikamentózní terapie [4,52,53]. Toto paradigma se však může v blízké budoucnosti změnit. Randomizovaná multicentrická studie L!RIC [54] porovnávala výsledky léčby infliximabem (n = 70) a ileocékální resekcí (ICR, n = 73) u pacientů s ileocékální formou CD refrakterních na konvenční terapii (kortikoidy, thiopuriny, metotrexát). Po 12 měsících vykazovali pacienti v obou skupinách srovnatelnou míru kvality života měřenou dle IBDQ (Inflam­matory Bowel Disease Questionnaire); dle SF-36 (Short Form-36) dokonce skupina po ICR dosáhla lepších výsledků. ICR se navíc ukázala být efektivnější léčbou ve smyslu vynaložených ekonomických nákladů [55]. Dlouhodobé výsledky studie byly dále retrospektivně analyzovány v 5letém odstupu. Ve skupině pacientů po ICR nebyla v téměř polovině případů zapotřebí žádná medikamentózní terapie, u čtvrtiny pak byla nasazena bio­logická léčba. U žádného z pacientů po ICR nebyla zapotřebí reoperace. Ve skupině nemocných léčených infliximabem byla v průběhu sledování u poloviny indikována chirurgická léčba, zatímco druhá polovina setrvala na léčbě bio­logické [56]. Závěry studie L!RIC tak potvrzují potenciální přínos konceptu „early surgery“ popisovaného v předešlých retrospektivních studiích [57,58]. ICR nebo limitovaná resekce tenkého střeva tak nabízí další relevantní alternativu k „step-up“ terapii u vybraných skupin pacientů s CD [59]. Rozhodujícím faktorem při rozhodování mezi bio­logickou a chirurgickou léčbou v takových případech může být preference pacienta.

Shrnutí

Časnou fázi Crohnovy choroby lze dle současných poznatků považovat za samostatnou klinickou entitu se specifickým patofyziologickým základem. Narůstající znalosti o této problematice naznačují, že bio­logická léčba v časné fázi může vést k lepším dlouhodobým výsledkům, zejména ve smyslu předcházení komplikacím choroby. Pochopení imunitních mechanizmů, které se v časné fázi uplatňují, nabízí prostor pro cílený výběr vhodné terapie. Přesná identifikace rizikových pacientů a stanovení spolehlivých bio­markerů by v budoucnu měla umožnit selekci těch nemocných, kteří budou z časného nasazení bio­logické léčby nejvíce profitovat.

ORCID autora

L. Bajer ORCID 0000-0002-3815-3120.

Doručeno/Submitted: 1. 8. 2022
Přijato/Accepted: 8. 8. 2022

MUDr. Lukáš Bajer, Ph.D.
Klinika hepatogastroenterologie
IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4
lukas.bajer@ikem.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Torres J, Bonovas S, Doherty G et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn‘s Disease: Medical Treatment. J Crohns Colitis 2020; 14(1): 4–22. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz180.
2. Raine T, Bonovas S, Burisch J et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Ulcerative Colitis: Medical Treatment. J Crohns Colitis 2022; 16(1): 2–17. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab178.
3. Turpin W, Goethel A, Bedrani L et al. Determinants of IBD Heritability: Genes, Bugs, and More. Inflamm Bowel Dis 2018; 24(6): 1133–1148. doi: 10.1093/ibd/izy085.
4. Torres J, Mehandru S, Colombel JF et al. Crohn‘s disease. Lancet 2017; 389(10080): 1741–1755. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31711-1.
5. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB et al. Ulcerative colitis. Lancet 2017; 389(10080): 1756–1770. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32126-2.
6. Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142(1): 46–54.e42; quiz e30. doi: 10.1053/ j.gastro.2011.10.001.
7. Colombel JF, Panaccione R, Bossuyt P et al. Effect of tight control management on Crohn‘s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017; 390(10114): 2779–2789. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32641-7.
8. Verstockt B, Ferrante M, Vermeire S et al. New treatment options for inflammatory bowel diseases. J Gastroenterol 2018; 53(55): 585–590. doi: 10.1007/s00535-018-1449-z.
9. Fiorino G, Morin M, Bonovas S et al. Prevalence of Bowel Damage Assessed by Cross-Sectional Imaging in Early Crohn‘s Disease and its Impact on Disease Outcome. J Crohns Colitis 2017; 11(3): 274–280. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw185.
10. Danese S, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L. Early intervention in Crohn‘s disease: towards disease modification trials. Gut 2017; 66(12): 2179–2187. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314519.
11. Thia KT, Sandborn WJ, Harmsen WS et al. Risk factors associated with progression to intestinal complications of Crohn‘s disease in a population-based cohort. Gastroenterology 2010; 139(4): 1147–1155. doi: 10.1053/j.gastro.2010.06.070.
12. Peyrin-Biroulet L. Disease-modifying anti-inflammatory bowel disease drugs (DMAIDs): the missing term in the literature. Am J Gastroenterol 2013; 108(5): 859–860. doi: 10.1038/ajg.2013.53.
13. Peyrin-Biroulet L, Billioud V, D‘Haens G et al. Development of the Paris definition of early Crohn‘s disease for disease-modification trials: results of an international expert opinion process. Am J Gastroenterol 2012; 107(12): 1770–1776. doi: 10.1038/ajg.2012.117.
14. Bamias G, Cominelli F. Exploring the Early Phase of Crohn‘s Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19(12): 2469–2480. doi: 10.1016/ j.cgh.2020.09.023.
15. Spencer DM, Veldman GM, Banerjee S et al. Distinct inflammatory mechanisms mediate early versus late colitis in mice. Gastroenterology 2002; 122(1): 94–105. doi: 10.1053/gast.2002.30308.
16. Zorzi F, Monteleone I, Sarra M et al. Distinct profiles of effector cytokines mark the different phases of Crohn‘s disease. PLoS One 2013; 8(1): e54562. doi: 10.1371/journal.pone.0054562.
17. Kugathasan S, Saubermann LJ, Smith L et al. Mucosal T-cell immunoregulation varies in early and late inflammatory bowel disease. Gut 2007; 56(12): 1696–1705. doi: 10.1136/gut.2006. 116467.
18. Becker E, Dedden M, Gall C et al. Residual homing of alpha4beta7-expressing beta1 (+) PI16 (+) regulatory T cells with potent suppressive activity correlates with exposure-efficacy of vedolizumab. Gut 2022; 71(8): 1551–1566. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324868.
19. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2013; 369(8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.
20. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn‘s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147(3): 618–627.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008. Epub 2014 May 21.
21. Berg DR, Colombel JF, Ungaro R. The Role of Early Biologic Therapy in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2019; 25(12): 1896–1905. doi: 10.1093/ibd/izz059.
22. Romberg-Camps MJ, Dagnelie PC, Kester AD et al. Influence of phenotype at dia­gnosis and of other potential prognostic factors on the course of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2009; 104(2): 371–383. doi: 10.1038/ajg.2008.38.
23. Zallot C, Peyrin-Biroulet L. Clinical risk factors for complicated disease: how reliable are they? Dig Dis 2012; 30(Suppl 3): 67–72. doi: 10.1159/000342608.
24. Con D, Parthasarathy N, Bishara M et al. Development of a Simple, Serum Biomarker-based Model Predictive of the Need for Early Biologic Therapy in Crohn‘s Disease. J Crohns Colitis 2021; 15(4): 583–593. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa194.
25. Olbjorn C, Cvancarova Smastuen M, Thiis-Evensen E et al. Serological markers in dia­gnosis of pediatric inflammatory bowel disease and as predictors for early tumor necrosis factor blocker therapy. Scand J Gastroenterol 2017; 52(4): 414–419. doi: 10.1080/00365521.2016.1259653.
26. Dubinsky MC, Kugathasan S, Mei L et al. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn‘s disease in children. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(10): 1105–1111. doi: 10.1016/j.cgh.2008.04.032.
27. Maaser C, Sturm A, Vavricka SR et al. ECCO-ESGAR Guideline for Dia­gnostic Assessment in IBD Part 1: Initial dia­gnosis, monitoring of known IBD, detection of complications. J Crohns Colitis 2019; 13(2): 144–164. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy113.
28. Sturm A, Maaser C, Calabrese E et al. ECCO-ESGAR Guideline for Dia­gnostic Assessment in IBD Part 2: IBD scores and general principles and technical aspects. J Crohns Colitis 2019; 13(3): 273–284. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy114.
29. Pariente B, Mary JY, Danese S et al. Development of the Lemann index to assess digestive tract damage in patients with Crohn‘s disease. Gastroenterology 2015; 148(1): 52–63.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2014.09.015.
30. Pariente B, Torres J, Burisch J et al. Validation and Update of the Lemann Index to Measure Cumulative Structural Bowel Damage in Crohn‘s Disease. Gastroenterology 2021; 161(3): 853–864.e13. doi: 10.1053/j.gastro.2021.05.049.
31. Zhu M, Feng Q, Xu X et al. Efficacy of early intervention on the bowel damage and intestinal surgery of Crohn‘s disease, based on the Lemann index. BMC Gastroenterol 2020; 20(1): 421. doi: 10.1186/s12876-020-01575-7.
32. Lichtenstein GR, Loftus EV, Isaacs KL et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn‘s Disease in Adults. Am J Gastroenterol 2018; 113(4): 481–517. doi: 10.1038/ajg.2018.27.
33. Mao EJ, Hazlewood GS, Kaplan GG et al. Systematic review with meta-analysis: comparative efficacy of immunosuppressants and bio­logics for reducing hospitalisation and surgery in Crohn‘s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45(1): 3–13. doi: 10.1111/apt.13847.
34. D‘Haens G, Baert F, van Assche G et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly dia­g­­- nosed Crohn‘s disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371(9613): 660–667. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60304-9.
35. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2010; 362(15): 1383–1395. doi: 10.1056/NEJMoa0904492.
36. Colombel JF, Reinisch W, Mantzaris GJ et al. Randomised clinical trial: deep remission in bio­logic and immunomodulator naive patients with Crohn‘s disease – a SONIC post hoc analysis. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(8): 734–746. doi: 10.1111/apt.13139.
37. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn‘s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132(1): 52–65. doi: 10.1053/j.gastro.2006.11.041.
38. Kamm MA, Hanauer SB, Panaccione R et al. Adalimumab sustains steroid-free remission after 3 years of therapy for Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(3): 306–317. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04717.x.
39. Schreiber S, Reinisch W, Colombel JF et al. Subgroup analysis of the placebo-controlled CHARM trial: increased remission rates through 3 years for adalimumab-treated patients with early Crohn‘s disease. J Crohns Colitis 2013; 7(3): 213–221. doi: 10.1016/j.crohns.2012.05.015.
40. Colombel JF, Rutgeerts PJ, Sandborn WJ et al. Adalimumab induces deep remission in patients with Crohn‘s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12(3): 414–422.e5. doi: 10.1016/ j.cgh.2013.06.019.
41. Schreiber S, Khaliq-Kareemi M, Lawrance IC et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2007; 357(3): 239–250. doi: 10.1056/NEJMoa062897.
42. Schreiber S, Colombel JF, Bloomfield R et al. Increased response and remission rates in short-duration Crohn‘s disease with subcutaneous certolizumab pegol: an analysis of PRECiSE 2 randomized maintenance trial data. Am J Gastroenterol 2010; 105(7): 1574–1582. doi: 10.1038/ajg.2010.78.
43. Chudy-Onwugaje KO, Christian KE, Farraye FA et al. A State-of-the-Art Review of New and Emerging Therapies for the Treatment of IBD. Inflamm Bowel Dis 2019; 25(5): 820–830. doi: 10.1093/ibd/izy327.
44. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD et al. Serious infection and mortality in patients with Crohn‘s disease: more than 5 years of follow-up in the TREAT registry. Am J Gastroenterol 2012; 107(9): 1409–1422. doi: 10.1038/ajg.2012.218.
45. Yanai H, Hanauer SB. Assessing response and loss of response to bio­logical therapies in IBD. Am J Gastroenterol 2011; 106(4): 685–698. doi: 10.1038/ajg.2011.103.
46. Bohm M, Xu R, Zhang Y et al. Comparative safety and effectiveness of vedolizumab to tumour necrosis factor antagonist therapy for Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2020; 52(4): 669–681. doi: 10.1111/apt.15921.
47. Fiorino G, Correale C, Fries W et al. Leukocyte traffic control: a novel therapeutic strategy for inflammatory bowel disease. Expert Rev Clin Immunol 2010; 6(4): 567–572. doi: 10.1586/eci.10.40.
48. Van Assche G, Van Ranst M, Sciot R et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab therapy for Crohn‘s disease. N Engl J Med 2005; 353(4): 362–368. doi: 10.1056/NEJMoa051586.
49. Dulai PS, Peyrin-Biroulet L, Demuth D et al. Early Intervention With Vedolizumab on Longer Term Surgery Rates in Crohn‘s Disease: Post Hoc Analysis of the GEMINI Phase 3 and Long-term Safety Programs. J Crohns Colitis 2020; 15(2): 195–202. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa153.
50. Faleck DM, Winters A, Chablaney S et al. Shorter Disease Duration Is Associated With Higher Rates of Response to Vedolizumab in Patients With Crohn‘s Disease But Not Ulcerative Colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(12): 2497–2505.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2018.12.040.
51. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn‘s Disease. N Engl J Med 2016; 375(20): 1946–1960. doi: 10.1056/NEJMoa1602773.
52. Meima-van Praag EM, Buskens CJ, Hompes R et al. Surgical management of Crohn‘s disease: a state of the art review. Int J Colorectal Dis 2021; 36(6): 1133–1145. doi: 10.1007/ s00384-021-03857-2.
53. Adamina M, Bonovas S, Raine T et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn‘s Disease: Surgical Treatment. J Crohns Colitis 2020; 14(2): 155–168. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz187.
54. Ponsioen CY, de Groof EJ, Eshuis EJ et al. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn‘s disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2(11): 785–792. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30248-0.
55. de Groof EJ, Stevens TW, Eshuis EJ et al. Cost-effectiveness of laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab treatment of terminal ileitis in Crohn‘s disease: the LIR!C Trial. Gut 2019; 68(10): 1774–1780. doi: 10.1136/gutjnl-2018-317539.
56. Stevens TW, Haasnoot ML, D‘Haens GR et al. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn‘s disease: retrospective long-term follow-up of the LIR!C trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5(10): 900–n907. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30117-5.
57. Aratari A, Papi C, Leandro G et al. Early versus late surgery for ileo-caecal Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(10): 1303–1312. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03515.x.
58. Golovics PA, Lakatos L, Nagy A et al. Is early limited surgery associated with a more benign disease course in Crohn‘s disease? World J Gastroenterol 2013; 19(43): 7701–7710. doi: 10.3748/wjg.v19.i43.7701.
59. Šerclová Z, Ryska O, Bortlík M et al. Doporučené postupy chirurgické léčby pacientů s idiopatickými střevními záněty – 2. část: Crohno­va nemoc. Gastroent Hepatol 2015; 69(3): 223–238. doi: 10.14735/amgh2015223.