První zkušenosti s léčbou vedolizumabem u dětských pacientů s IBD
Jiří Bronský Orcid.org 1, Ondřej Hradský1
+ Pracoviště
Souhrn
Úvod: Humanizovaná monoklonální antiintegrinová protilátka vedolizumab (VDZ) byla u dospělých pacientů schválena pro léčbu jak Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease), tak ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis). U dětských pacientů byla zatím publikována jen retrospektivní data, a to především u těch, kteří již dříve selhali na konvenční léčbě i anti-tumor nekrotizující faktor terapii. Cílem naší práce bylo popsat sérii všech pediatrických pacientů, kteří byli doposud léčeni VDZ na našem pracovišti. Metody: Retrospektivně jsme zhodnotili klinická a laboratorní data (krevní obraz, C-reaktivní protein (CRP), fekální kalprotektin (CPT)) od všech pacientů léčených VDZ na našem pracovišti (3 pacienti s UC a 3 s CD). Pomocí generalizovaného lineárního smíšeného modelu jsme hledali asociace mezi léčbou VDZ a laboratorními parametry. Výsledky: V modelu zahrnujícím všechny pacienty byla s léčbou VDZ nezávisle asociována vyšší hladina hemoglobinu (odds ratio – OR 1,018; 95% CI 1,002–1,034) a hraničně i nižší hladina trombocytů. V samostatném modelu pro pacienty s CD byla s léčbou VDZ hraničně asociována pouze nižší hladina trombocytů. V modelu pro UC byla asociována hladina CPT (OR 0,572; 95% CI 0,348–0,939), CRP (OR 0,917; 95% CI 0,868–0,969) a hemoglobinu (OR 1,071; 95% CI 1,04–1,103). Diskuze: Asociace mezi léčbou VDZ a parametry aktivity onemocnění zjištěné v našem souboru jsou v souladu s dříve publikovanými daty jak u dospělých, tak u většího množství dětských pacientů (n = 64), kde byl popsán významný pokles hladiny CPT v průběhu léčby u pacientů s UC a statisticky hraniční pokles u CD. Závěr: Tento článek shrnuje naše první zkušenosti s léčbou dětských pacientů VDZ. I přes relativně malý počet pacientů se podařilo prokázat nezávislou asociaci mezi léčbou VDZ a zlepšením laboratorních parametrů, zejména u pacientů s UC.
Klíčová slova
Crohnova choroba v dětském věku, ulcerózní kolitida v dětském věku, vedolizumab, zánětlivá střevní onemocněníÚvod
Vedolizumab (VDZ) byl u dospělých pacientů schválen pro léčbu jak Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease), tak ulcerózní kolitidy (UC – ulcerative colitis). Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku, která se váže na integrin α4β7. Jeho účinnost byla prokázána klinickými studiemi GEMINI 1 [1] a GEMINI 2 [2]. Přestože ve studii GEMINI 3, která zahrnovala dospělé pacienty s CD, u kterých již dříve selhala anti-tumor nekrotizující faktor (anti-TNF) terapie, nebyl v 6. týdnu nalezen rozdíl v podílu dosažení remise mezi pacienty léčenými VDZ a placebem [3], následující studie z běžné klinické praxe dokládají efektivitu jak při indukci remise, tak u udržovací léčby u UC i CD [4–6]. Z výše zmíněných dat lze odhadovat, že k efektu je třeba delšího času, a to zvláště u CD, kde někteří autoři doporučují hodnotit selhání až s odstupem 6 měsíců léčby VDZ [4]. Nově bylo také prezentováno přímé porovnání preparátů biologické léčby u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním (IBD – inflammatory bowel disease), konkrétně VDZ a adalimumabu u dospělých pacientů s UC, kteří již selhali na konvenční léčbě. Dle těchto dat bylo klinické remise dosaženo v 52. týdnu u 31 % pacientů léčených VDZ a 23 % pacientů léčených adalimumabem [7].
U dětských pacientů byla zatím publikována jen retrospektivní data, a to především u těch, kteří již dříve selhali na konvenční léčbě i anti-TNF terapii [8–11]. Tato data ukazují, že VDZ je pravděpodobně efektivní v léčbě dětských IBD pacientů s o něco vyšší účinností ve skupině pacientů s UC [10]. V pediatrii je VDZ podáván v režimu off-label a vždy je vyžadováno schválení revizním lékařem. Cílem naší práce bylo popsat sérii všech pediatrických pacientů, kteří byli doposud léčeni VDZ na našem pracovišti.
Soubor pacientů a metody
Retrospektivně jsme zhodnotili klinická a laboratorní data od všech pacientů léčených VDZ na našem pracovišti od uvedení léčiva na trh. Soubor tvořilo 6 pacientů. Podle aktuálně platných kritérií [12] byli 3 zařazeni jako UC, 3 jako CD. Jejich demografická a klinická charakteristika je popsána v tab. 1.
U všech pacientů byla získána všechna dostupná data koncentrace krevních destiček (n = 410), hemoglobinu (n = 389), C-reaktivního proteinu (CRP) (n = 415) z nemocniční databáze a dále všechny výsledky fekálního kalprotektinu (CPT) (n = 163) po celou dobu sledování na našem pracovišti. Současně byly shromážděny informace o typu onemocnění dle Pařížské klasifikace [13], o další léčbě pacienta před léčbou a při léčbě VDZ.
Ke statistickému zpracování a tvorbě obrázků byl použit statistický program R. Pomocí generalizovaného lineárního smíšeného modelu jsme hledali asociace mezi léčbou VDZ a laboratorními parametry (CPT, CRP, koncentrace trombocytů a hemoglobinu). CPT byl hodnocen v logaritmické škále.
Výsledky
Laboratorní markery v čase a léčba VDZ
V grafu 1 je uveden průběh hodnot CPT v čase u jednotlivých pacientů léčených VDZ. Z vizuálního hodnocení dat je patrno, že u většiny z nich došlo během léčby VDZ k poklesu hodnot. Pokles byl dlouhodobý, obvykle v řádu 1–2 let. Po přerušení léčby pokles u jednoho z pacientů pokračoval, u druhého došlo opět k vzestupu.
CRP bylo u našich pacientů z pohledu léčby VDZ hůře hodnotitelným markerem. U 3 ze 6 pacientů bylo CRP nízké i před léčbou, u 1 docházelo již před léčbou k poklesu, který na léčbě pokračoval. U 2 pacientů, u kterých CRP před léčbou stoupalo, došlo na terapii VDZ k jeho poklesu (ten pokračoval i po ukončení terapie) (graf 2).
Celkem 4 ze 6 pacientů měli před léčbou VDZ významnou trombocytózu. Pouze u 2 z nich došlo na léčbě VDZ k významnému poklesu trombocytů. U ostatních pacientů byly trombocyty stacionární nebo došlo k jejich vzestupu (graf 3).
Hemoglobin u 5 ze 6 pacientů během terapie vzrostl, ale u všech sledovaných pacientů byly hodnoty hemoglobinu v průběhu celého sledování nad 100 g/l (graf 4).
Laboratorní ukazatele asociované s léčbou VDZ
V generalizovaném lineárním smíšeném modelu jsme hodnotili vztah léčby VDZ a jednotlivých laboratorních markerů i fenotypu onemocnění. V modelu zahrnujícím všechny pacienty byla s léčbou VDZ nezávisle asociována vyšší hladina hemoglobinu (odds ratio – OR 1,018; 95% CI 1,002–1,034) a hraničně i nižší hladina trombocytů (OR 0,998; 95% CI 0,996–1). Významně byla s léčbou asociována diagnóza UC (OR 5,02; 95% CI 1,914–13,168).
V samostatném modelu pro pacienty s CD byla s léčbou VDZ hraničně asociována pouze nižší hladina trombocytů (OR 0,998; 95% CI 0,996–1), zatímco v modelu pro UC bylo nalezeno několik významných nezávislých asociací – CPT (OR 0,572; 95% CI 0,348–0,939), CRP (OR 0,917; 95% CI 0,868–0,969) a hladina hemoglobinu (OR 1,071; 95% CI 1,04–1,103).
Diskuze
Účinnost VDZ byla u dospělých pacientů prokázána v řadě studií jak pro léčbu CD, tak UC, a to zejména u pacientů tzv. naivních k použití anti-TNF léčby, méně pak u pacientů, kteří již léčbu anti-TNF podstoupili [1–3]. V pediatrii není VDZ schválen, a proto jej v režimu off-label po schválení revizním lékařem používáme prakticky vždy až ve 2. (u UC) či 3. linii (CD, UC). Také v tomto kontextu je nutno pohlížet na výsledky získané od naší malé skupiny dětských pacientů. Jedná se o pacienty, u nichž byl VDZ nasazen po dlouhém průběhu předchozí terapie zahrnující jak obvyklou indukční léčbu (v pediatrii obvykle v 1. linii výlučnou enterální výživu), tak použití imunomodulátoru a následně anti-TNF. Při takto prolongovaném průběhu onemocnění, který zahrnuje řadu relapsů vyžadujících intenzifikaci léčby či u některých pacientů dokonce chronickou zánětlivou aktivitu obtížně ovlivnitelnou dosavadní medikací, nelze očekávat stejné výsledky jako u pacientů s krátkým průběhem nemoci nově indikovaných k biologické léčbě. U pacientů s déletrvajícím onemocněním se může vyskytnout řada faktorů, které brání úplné remisi, a jistě jsou přítomny i chronické pozánětlivé změny a trvalé poškození střeva např. fibrotickými změnami neovlivnitelnými běžnou protizánětlivou léčbou.
I přes tyto faktory se u našich pacientů podařilo prokázat asociaci léčby VDZ s poklesem zánětlivých markerů (CPT a CRP) či zlepšením dalších hematologických parametrů obvykle asociovaných s aktivitou IBD, jako je hladina hemoglobinu či míra trombocytózy. Tyto změny byly výraznější u pacientů s UC, což je v souladu s doposud publikovanými daty jak od dospělých, tak dětských pacientů poukazujících na lepší efektivitu VDZ právě u UC ve srovnání s CD [3–6,8–11]. Statisticky neprůkazná asociace u našich pacientů s CD může být také v důsledku malé statistické síly souboru.
Naše poznatky týkající se laboratorních ukazatelů aktivity zánětu jsou v souladu s doposud největší pediatrickou studií popisující retrospektivně 64 dětských pacientů s IBD léčených VDZ (jeden z našich pacientů byl dříve zařazen i do této multicentrické studie) [10]. V této studii byl prokázán trend k poklesu CRP po zahájení léčby (zejména u pacientů s UC), ale průměrné hodnoty CRP nebyly již před léčbou významně zvýšeny. U CPT byl pokles mezi hodnotou před léčbou a hodnotou v posledním bodě v průběhu sledování statisticky velmi významný, a to jak u celé skupiny IBD (p = 0,0006), tak zejména u podskupiny pacientů s UC (p = 0,0005). U pacientů s CD byl rozdíl hraničně statisticky nevýznamný (p = 0,06), ale z hodnocených dat je pokles patrný. Statistická nevýznamnost může být jak známkou horší efektivity VDZ u pacientů s CD, tak i menšího počtu pacientů v této skupině. Uvedená data jsou v souladu s našimi poznatky o asociaci mezi nízkou hladinou CPT a léčbou VDZ, zejména u pacientů s UC.
U podskupiny pacientů, kteří v uvedené studii podstoupili endoskopické vyšetření po zahájení léčby VDZ, byl patrný statisticky významný pokles endoskopického skóre jak u UC (UCEIS), tak u CD (SES-CD), ale pouze 3 ze 16 pacientů (19 %) dosáhli úplného slizničního hojení. V pediatrii nejsou z mnoha důvodů běžně prováděna kontrolní endoskopická vyšetření na léčbě a ani v našem souboru pacientů nebyla rutinně prováděna. Proto nemůžeme naše výsledky v tomto ohledu s výše uvedenou studií porovnat.
Ani data týkající se hladiny hemoglobinu či trombocytů nelze s našimi poznatky porovnat, neboť nebyla ve výše uvedené multicentrické studii hodnocena. Naše zjištění jsou však v souladu s obecně přijímaným principem, kdy anemie a trombocytóza jsou obvyklým obrazem aktivity IBD jak u dospělých, tak u dětských pacientů.
Závěr
Tento článek shrnuje naše první zkušenosti s léčbou dětských pacientů VDZ. I přes relativně malý počet pacientů se podařilo prokázat nezávislou asociaci mezi léčbou VDZ a zlepšením laboratorních parametrů, zejména u pacientů s UC.
Doručeno/Submitted: 1. 4. 2019
Přijato/Accepted: 9. 4. 2019
doc. MUDr. Ondřej Hradský, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
jiri.bronsky@gmail.com
Literatura
1. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013; 369 (8): 699–710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.
2. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013; 369 (8): 711–721. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.
3. Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology 2014; 147 (3): 618–627e3. doi: 10.1053/j.gastro.2014.05.008.
4. Dulai PS, Singh S, Jiang X et al. The real-world effectiveness and safety of vedolizumab for moderate-severe Crohn’s disease: results from the US VICTORY consortium. Am J Gastroenterol 2016; 111 (8): 1147–1155. doi: 10.1038/ajg.2016.236.
5. Stallmach A, Langbein C, Atreya R et al. Vedolizumab provides clinical benefit over 1 year in patients with active inflammatory bowel disease – a prospective multicenter observational study. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44 (11–12): 1199–1212. doi: 10.1111/apt.13813.
6. Vivio EE, Kanuri N, Gilbertsen JJ et al. Vedolizumab effectiveness and safety over the first year of use in an IBD clinical practice. J Crohns Colitis 2016; 10 (4): 402–409. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjv226.
7. Schreiber S, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr et al. OP34 VARSITY: a double-blind, double-dummy, randomised, controlled trial of vedolizumab versus adalimumab in patients with active ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2019; 13 (Suppl 1): S612–S613.
8. Singh N, Rabizadeh S, Jossen J et al. Multi-center experience of vedolizumab effectiveness in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (9): 2121–2126. doi: 10.1097/MIB.0000000000000865.
9. Schneider AM, Weghuber D, Hetzer B et al. Vedolizumab use after failure of TNF-alpha antagonists in children and adolescents with inflammatory bowel disease. BMC Gastroenterol 2018; 18 (1): 140. doi: 10.1186/s12876-018-0868-x.
10. Ledder O, Assa A, Levine A et al. Vedolizumab in paediatric inflammatory bowel disease: a retrospective multi-centre experience from the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Crohns Colitis 2017; 11 (10): 1230–1237. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx082.
11. Conrad MA, Stein RE, Maxwell EC et al. Vedolizumab therapy in severe pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2016; 22 (10): 2425–2431. doi: 10.1097/MIB.000 0000000000918.
12. Birimberg-Schwartz L, Zucker DM, Akriv A et al. Development and validation of diagnostic criteria for IBD subtypes including IBD-unclassified in children: a multicentre study from the pediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Crohns Colitis 2017; 11 (9): 1078–1084. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx053.
13. Levine A, Griffiths A, Markowitz J et al. Pediatric modification of the Montreal classification for inflammatory bowel disease: the Paris classification. Inflamm Bowel Dis 2011; 17 (6): 1314–1321. doi: 10.1002/ibd.21493.