Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Gastroent Hepatol 2021; 75(2): 118–124. doi: 10.48095/ccgh2021118.

Poškodenie pečene po užívaní anabolických steroidov za účelom rastu svalovej hmoty – skúsenosti z hepatologického pracoviska

Pavol Molčan1, Tomáš Koller2, Natalia Bystrianska1, Ján Strachan1, Daniela Janceková1, Janka Vnenčáková1, Petra Vrbová2, Pavel Strenáčik1, Ľubomír Skladaný1

+ Pracoviště

Souhrn

Úvod:
Užívanie anabolík je v profesionálnom športe zakázané, ale pre ich ľahkú dostupnosť je u amatérskych športovcov rozšírené. Našim cieľom bolo zmapovať prípady poškodenia pečene po užívaní anabolík.

Pacienti a metódy:
Zaradili sme všetkých hospitalizovaných pacientov za 4 roky s diagnózou akútneho poškodenia pečene a predchádzajúcim užívaním anabolík. Sledovali sme anamnestické a demografické dáta, laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia, histologický nález, HVPG (tlak v zaklinení v. portae) a priebeh.

Výsledky:
Súbor tvorilo 15 mužov vo veku priemerne 33,1 rokov. Najčastejšími príznakmi boli dyspepsia (47 %), ikterus (100 %) a tmavý moč (26,7 %). Medián dĺžky užívania anabolika bol 66,5 (25.–75. percentil, 18,3–113,5) dňa, medián hodnoty bilirubínu pri prijatí bol 19,4-násobok hornej hranice normy (13,9–27,1), syntetickú poruchu (INR > 1,7) mal 1 pacient (6,7 %). Charakter poškodenia bol u 3 pacientov cytolytický (20 %), a u 6 cholestatický a zmiešaný (40 %). Dvaja pacienti udávali konzumáciu alkoholu a 4 (26,7 %) mali USG znaky steatózy pečene. Pacienti konzumujúci alkohol mali vyššiu vstupnú aj maximálnu hodnotu bilirubínu (367 vs. 731, resp. 454 vs. 801 μmol/ l, p < 0,05). Biopsiu pečene sme vykonali u 10 pacientov, všetci mali znaky cholestázy, 5 (50 %) interface hepatitídu, 1 fibrózu F1, medián HVPG bol 5 mmHg (4–6). Všetci pacienti boli liečení sylimarínom, ACC (N-acetylcysteín) a UDCA (kyselina ursodeoxycholová), 2 (13,3 %) steroidmi a 3 (20 %) mali MARS. Bilirubín sa znormalizoval do 99 dní (64,3–113,5), úmrtie sme nepozorovali.

Záver:
Skúsenosti s poškodením pečene po užívaní anabolík ukazujú, že anaboliká môžu viesť ku jej poškodeniu s histologickými znakmi cholestázy, ktoré vyžaduje hospitalizáciu, pomalú rekonvalescenciu a významné liečebné náklady. Konzumácia alkoholu a steatóza môžu mať na poškodenie kumulatívny účinok.

Klíčová slova

liekmi indukované poškodenie pečene, anaboliká, prognóza, steatóza


Úvod
Hlavným androgénnym hormónom ľudského tela je testosterón. Na jednej strane sa vo vybraných indikápoužíva v medicíne ako liek, na strane druhej sa často zneužíva aj ako podporná látka na doping  [1]. Anabolický efekt testosterónu sa odráža hlavne v jeho efekte zväčšenia množstva svalovej hmoty. Tento jeho účinok by bolo možné využiť napr. v liečbe úbytku svalovej hmoty pri sarkopénii spôsob nej starnutím alebo chorobou. Anabolický efekt testosterónu však spôsobuje aj jeho časté zneužívanie v športe. Medzi látky používané na podporu rastu svalovej hmoty patria jednak samotný testosterón, ale aj anabolické androgénne steroidy (AAS – anabolic-androgenic steroids), selektívne modulátory androgénnych receptorov (SARMs – selective androgen receptor modulators), rastový hormón a mnoho iných [2]. Užívanie anabolík je v profesionálnom športe zakázané, ale pre ich relatívne ľahkú dostupnosť vo forme deklarovaných výživových doplnkov je u amatérskych športovcov dosť rozšírené. Ich užívanie však nie je nijako regulované a  často vedie ku svojvoľnému užívaniu bez ohľadu na dávku, dĺžku podávania, kombináciu s inými látkami a ich potenciálny toxický efekt, ktorý nebýva včas odhalený. Existujú správy o  tom, že užívanie anabolík môže viesť ku poškodeniu viacerých orgánových systémov. Hepatotoxicita anabolických látok bola popísaná v španielskom registri u 8 % pacientov s liekovým poškodením pečene v  rokoch 2010–2013 [3,4]. Užívanie anabolických steroidov je tiež spojené s negatívnymi efektami, ako sú testikulárne atrofie, gynekomastie, poškodenia kostrového a  srdcového svalstva, neplodnosti, jazvovatenia kože, riziko prenosu vírusových infekcií [5,6] a v neposlednom rade aj psychopatológie v zmysle závislosti alebo depresívneho syndrómu. Dôvody užívania anabolických látok sú rôzne. Najvýznamnejším dôvodom je rast svalov a získanie sily, historicky spojenej so športom [7,8]. Súčasná doba však priniesla aj novú škálu motivácií užívania anabolík, ako sú zlepšenie vzhľadu, sexuálneho života, zvýšenie atraktivity, agresie, pocitu osobnej bezpečnosti a paradoxne, aj psychickej pohody. Vplyv na užívanie má aj rodina, rovesníci a moderné média [9].

Pacienti a metódy
Našim cieľom bolo zmapovať prípady poškodenia pečene po užívaní anabolík na jednom hepatologickom pracovisku. Do súboru sme zaradili všetkých pacientov hospitalizovaných na HEGITO Rooseveltovej nemocnice v Banskej Bystrici od novembra 2016 do augusta 2020 s diagnózou akútneho liekového poškodenia pečene a s údajom o predchádzajúcom užívaní anabolík. U pacientov sme sledovali demografické dáta, anamnestické údaje, laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia, histologický nález na pečeni, tlak v zaklinení portálnej žily (HVPG) a priebeh choroby.

Výsledky
Počas sledovaného obdobia bolo hospitalizovaných 15 mužov s priemerným vekom 33,1 rokov. Iba jeden pacient užíval anabolické steroidy nevedome vo forme „podporných“ proteínov. Zvyšní 14  pacienti užívali prípravok s  prohormónmi vedome. Najčastejším príznakom poškodenia pečene bola dyspepsia (47 %), najčastejšími znakmi boli ikterus (100 %) a tmavý moč (26,7 %). Výskyt ostatných príznakov je uvedený v tab. 1. Medián dĺžky užívania anabolika bol 66,5 (25.–75. percentil, 18,3–113,5) dňa, 2 pacienti užívali anaboliká intramuskulárnym podaním. U 2 pacientov sme zistili signifikantnú konzumáciu alkoholu. V laboratórnom náleze bol medián hodnoty bilirubínu pri prijatí 19,4-násobok hornej hranice normy (19,0 µmol/l), teda 368  µmol/l. U  časti pacientov koncentrácia bilirubínu stúpala aj po vysadení lieku a počas hospitalizácie, viď graf 1. U jedného pacienta sme zistili syntetickú poruchu pečene (INR  >  1,7). Charakter poškodenia pečene vyjadrený pomocou R skóre (pomer ALT/ALP v  násobkoch normy) bol u 3 pacientov vyšší ako 5, čo znamenalo cytolytické poškodenie (20 %). U 6 pacientov bol pomer menší ako 2, čo znamenalo cholestatický charakter a u 6 pacientov bol pomer medzi 2  a  5  znamenajúc zmiešaný charakter (40  %). Podľa ultrazvukového vyšetrenia mali 4 pacienti (26,7 %) znaky steatózy pečene. Pacienti s údajom o konzumácii alkoholu mali výrazne vyššiu vstupnú aj maximálnu hodnotu sérového bilirubínu (367 vs. 731, resp. 454 vs. 801 μmol/l, p < 0,05). Paleta užívaných preparátov a spôsob ich podávania tak, ako to uviedli samotní pacienti, sú uvedené v tab. 2.







Biopsiu pečene sme vykonali u 10 pacientov, u  všetkých sme dokázali histologické znaky cholestázy, u 5 pacientov (50 %) sme pozorovali aj zápalový inflitrát na rozhraní lobulov, teda tzv. interface hepatitídu. U 1 pacienta sme zistili histologický dôkaz fibrózy pečene 1. stupňa. U 9 pacientov sme vyšetrili aj hepatálny venózny tlakový gradient (HVPG), ktorého medián hodnoty boli 5  mmHg (4–6 mmHg). Štyria pacienti mali hodnotu HVPG nad 5  mmHg, z  nich 1 mal hodnotu 10 mmHg, dvaja 6  mmHg a  jeden 5,5 mmHg. Ani jeden z týchto pacientov neudával signifikantnú konzumáciu alkoholu, ale dvaja z nich mali steatózu pečene.
Všetci pacienti boli liečení konzervatívne sylimarínom (3× denne 1 tabletka), N-acetylcysteínom (1 ampulka 4× denne i.v.) a  kyselinou ursodeoxycholovou (12–16 mg/kg denne). U 2 pacientov (13,3 %) sme podávali kortikosteroidnú liečbu a 3 pacienti (20 %) boli liečení pomocou extrakorporálnej eliminačnej metódy MARS. Medián času do normalizácie bilirubínu bol 99 dní (64,3–113,5). Vzťah medzi trvaním užívania anabolík a časom do normalizácie koncentrácie bilirubínu je zobrazený na grafe 2. Medián dĺžky pobytu v  nemocnici bol 18 dní (11,5–27) a úmrtie sme v našom súbore pacientov nepozorovali.



Diskusia
Naše skúsenosti s liečbou poškodenia pečene po užívaní anabolík sú porovnateľné s výsledkami podobných prác v zahraničí. Dôvodom spracovania tejto témy bol výrazný nárast počtu prípadov poškodenia pečene po užívaní anabolík u mladých mužov hospitalizovaných na HEGITO, a to najmä v období od marca 2018 do októbra 2018, kedy sme v tomto relatívne krátkom intervale zaznamenali 40 % všetkých našich prípadov. Nárast prípadov po užívaní anabolických steroidov bol zaznamenaný aj v španielskom DILI registri, kedy k 5 zaznamenaným prípadom za prvých 15 rokov pribudlo 15 nových prípadov v posledných 4 rokoch, čo viedlo k signifikantnému zvýšeniu prípadov z  1  na 8  % všetkých zaznamenaných prípadov liekmi indukovaného poškodenia pečene v rokoch 2010–2013 [10]. Dôvodom tohto nárastu vo vyspelých krajinách, ako aj u nás, je zrejme kumulácia viacerých faktorov. V našich podmienkach je komunita nadšencov posilňovania často mylne informovaná o  tom, o  aké preparáty v  skutočnosti ide, a nemusí vedieť, že sa jedná o anabolické steroidy. Preparáty sa často predávajú pod názvom „prohormóny“, aj keď v skutočnosti obsahujú samotné hormonálne preparáty. Obaly často obsahujú chemické zloženie, ktoré laickej verejnosti prakticky nič nehovorí a  nakoniec ani nemusí vystihovať presné zloženie. Naviac, o  možných nežiaducich účinkoch týchto látok, balenia preparátov neuvádzajú žiadne informácie. Ich užívatelia preto často nevedia ani identifikovať na sebe prvé príznaky možnej toxicity a lekársku pomoc vyhľadajú, až keď sa objavia vážne príznaky, ako ikterus alebo silná únava. Po vyhľadaní lekárskej pomoci často už samotné balenia ani nemajú, alebo sa pre riziko odhalenia užívania nepovolených látok boja uviesť presný preparát. Po cykle užívania anabolík užívatelia často tiež siahajú po tzv. post cycle therapy (PCT). Sú to často látky, ktoré majú zabrániť rýchlej strate svalovej hmoty po zastavení hormónov a navodiť opäť normálnu hladinu testosterónu. Preparáty PCT preto často obsahujú inhibítory aromatáz, rastlinné extrakty a zmesi obsahujúce prirodzene sa vyskytujúce androgény, alebo tiež rôzne anabolické steroidy. V apríli 2020 vydal Štátny ústav pre kontrolu liečiv varovanie pred užívaním výživového doplnku propagovaného na rast svalovej hmoty a PCT (Spartan, Warrior Labs, USA), ktorý na základe informácií na obale obsahoval zmes syntetických anabolík ukrytých pod názvami „epistán, halodrol, DMZ, MAX DMZ“, ale chemickou analýzou sa zistilo, že obsahoval ešte aj samotný testosterón aj jeho deriváty [11].
V doposiaľ v literatúre popisovaných prípadoch poškodenia pečene anabolikami išlo taktiež výlučne o mužov užívaúcich tieto látky z dôvodu nárastu svalovej hmoty. Stredný čas od začiatku užívania anabolických preparátov dopoškodenia pečene bol 36–49  dní. Ikterus bol hlavným znakom vo všetkých podobných kazuistikách. Fulminantné zlyhanie pečene nebolo pozorované u žiadneho pacienta. Publikované práce mali stredný čas zotavenia po vynechaní anabolík v  rozpätí 82–151  dní (v  našej práci bol medián zotavenia 99 dní) [12–14].
V našej práci mali pacienti konzumujúci alkohol približne dvojnásobnú vstupnú aj maximálnu hodnotu bilirubínu v sére. Predpokladáme, že u týchto pacientov sa jednalo o  súčasné alkoholové poškodenie pečene pravdepodobne v zmysle alkoholovej hepatitídy.
V našej kohorte pacientov bol medián tlaku v  zaklinení portálnej žily (HVPG) 5  mmHg. HVPG sa používa hlavne na posúdenie prognózy pacientov s cirhózou heparu. Portálna hypertenzia je definovaná ako vzostup HVPG nad 5 mmHg v dôsledku zvýšenej rezistencie pečene [15]. Objavuje sa u pacientov s fibrózou sínusoidov pečene a  je príčinou závažných komplikácií u pacientov s cirhózou pečene (varikózne krvácanie, ascites, hepatálna encefalopatia)  [16,17]. U jedného z našich pacientov dosiahlo HVPG 10  mmHg, u  dvoch 6  mmHg a u jedného 5,5 mmHg, čo by mohlo naznačovať preexistujúce chronické ochorenie pečene. U  pacientov s  HVPG vyšším ako 5,5  mmHg bolo plánované kontrolné HVPG po stabilizácii. S kontrolným HVPG ale žiaden pacient nesúhlasil. Meranie HVPG je dobre etablované ako prognostický marker u  pacientov s  cirhózou heparu [18], ale je málo informácií o prínose HVPG pri akútnych ochoreniach pečene [19,20]. Predpokladá sa, že za zvýšením HVPG pri akútnych stavoch pečene by mohla stáť hyperkinetická cirkulácia multifaktoriálneho pôvodu [20]. Viacero autorov pozorovalo, že u  necirhotickej portálnej hypertenzie môže byť namerané HVPG prechodne až v rozmedzí 5–15  mmHg. Na základe týchto zistení teda platí, že až HVPG nad 15 mmHg môže signalizovať prítomnosť preexistujúceho pečeňového ochorenia u  pacienta s  akútnym poškodením pečene bez doteraz známeho hepatálneho ochorenia [21]. V našej kohorte sme HVPG viac ako 15 mmHg nezaznamenali. Dvaja z pacientov, ktorí mali HVPG nad 5  mmHg, však mali znaky steatózy pečene. Steatóza pečene by mohla viesť ku zvýšenej vnímavosti na poškodenie pečene napr. liekovým inzultom, čo bolo popísané už v minulosti v kontexte liečby IBD [22].
Prerušenie užívania anabolík nevedie k bezprostrednému poklesu koncentrácie bilirubínu a ani k zníženiu aktivity hepatálnych enzýmov. Čas do normalizácie hladín bilirubínu v našej kohorte pacientov počas sledovania bol pomerne dlhý, ale relatívne konštantný a zdanlivo nezávislý od dĺžky užívania anabolík, viď graf 2. Reštitúcia cholestatického poškodenia pečene je vždy popisovaná ako dlhšia v porovnaní s cytolytickým poškodením. Presné vysvetlenie tohto pozorovaného javu nepoznáme, ale pravdepodobne je spôsobené nutnosťou reštitúcie poškodeného biliárneho epitelu s  úplným spriechodnením drobných žlčových ciest.
Manažment liečby poškodenia pečene po anabolických steroidoch na našom pracovisku je odvodený od odporúčaní európskej spoločnosti pre štúdium pečene (EASL) na liečbu nešpecifického poliekového poškodenia pečene (DILI). V prácach s N-acetylcysteínom podávanom pri neparacetamolovom DILI sa poukazuje na efektivitu ACC v znížení úmrtí pacientov a potreby transplantácie pečene [23]. Rovnako pri idiosynkretickom poškodení pečene dochádza ku imunitnej odpovedi, ktorá je namierená na hepatocyty a cholangiocyty prostredníctvom cytotoxických T-lymfocytov pôsobením voľných radikálov a  oxidatívneho stresu. Keďže ACC a silymarín majú silný antioxidačný efekt, používajú sa na zabránenie ďalšieho poškodenia pečene [24–26]. V niektorých prácach bol popísaný efekt kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) pri cholestatickom poliekovom poškodení pečene napr. po užívaní antibiotík s obsahom klavulanátu [27].
Popisuje sa možný efekt kortikosteroidov pri liečbe liekmi indukovanej cholestatickej hepatitídy, aj keď prínos štandardne podávaných kortikoidov v liečbe DILI sa nepreukázal [23].
V úvode liečby sa prerušuje užívanie látky, ktorá vyvolala akútnu hepatitídu alebo poškodenie pečene (v tomto prípade anabolických steroidov). Protokol iniciálnej liečby pozostáva z kombinácie intravenózne podávaného N-acetylcysteínu (ACC) v  dávke 300 mg 3× denne, perorálne podávanej kyseliny ursodeoxycholovej (UDCA) v dávke 10–15 mg/kg/deň a silymarínu v dávke 150 mg 3× denne. Na 7. deň prehodnocujeme efekt liečby. V prípade zlepšenia parametrov liečbu ponechávame ešte do najbližšej ambulantnej kontroly (zvyčajne 4 týždne po hospitalizácii). Pri zhoršení parametrov zvažujeme u každého pacienta individuálne pridanie kortikoidov do liečby v dávke 40 mg denne (dávkovanie je prevzaté z liečby akútnej alkoholovej hepatitídy). U 1 pacienta sme sa rozhodli pre pridanie kortikoidov z  dôvodu údaju o  požití alkoholu (nedala sa vylúčiť aj konkomitantná alkoholová hepatitída) a u druhého pacienta boli kortikoidy pridané z dôvodu pretrvávajúcej cholestatickej hepatitídy s obrazom podobným autoimunitnej hepatitíde v biopsii z pečene. Liečbu kortikosteroidmi prehodnocujeme o ďalších 7 dní liečby. Ak sa neprejaví požadovaný efekt, zvažujeme použitie extrakorporálnych eliminačných metód (MARS). Použitie MARS sa prehodnocuje u  každého pacienta individuálne. Ak napriek konzervatívnej liečbe dochádza k progresii hepatálnych parametrov, objaví sa hepatálna encefalopatia, pruritus, hemoragická diatéza, rozhodujeme sa pre použitie eliminačnej extrakorporálnej metódy. V našej kohorte pacientov sme MARS realizovali u 3 pacientov. U jedného pacienta bol indikáciou pruritus a u 2 pacientov sme MARS použili ako „premostenie“ k transplantácii pečene. Počas protokolárnej prípravy na transplantáciu pečene (LTx) došlo u oboch pacientov k zlepšeniu parametrov a LTx nakoniec nebola potrebná.
V prípade potreby liečby úporného pruritu u chronických pečeňových ochorení podávame na našom pracovisku v prvej línii liečby cholestyramín. V prípade, ak nie je efektívny, podávame rifampicín ako 2. líniu [28]. V  prípade akútnej hepatitídy rifampicín pre jeho potencionálnu hepatotoxicitu rutinne nepodávame.

Záver
Naše skúsenosti s poškodením pečene po užívaní anabolík ukazujú, že anaboliká môžu viesť ku závažnému poškodeniu pečene s  histologickými znakmi cholestázy, ktoré často vyžadujú hospitalizáciu a pomalú rekonvalescenciu spojenú s významnými liečebnými nákladmi. Konzumácia alkoholu a steatóza môžu mať na poškodenie pečene kumulatívny účinok. Odborná verejnosť by mala naďalej apelovať na regulačné orgány s cieľom zabrániť širokému prístupu laickej verejnosti k týmto potenciálne nebezpečným látkam a  tiež poskytnúť potencionálnym užívateľom anabolík dostatočné množstvo informácií o ich toxicite na viaceré orgánové systémy a  tým ich ochrániť pred neraz atraktívnou a  sofistikovane poskytovanou reklamou na tieto produkty.

MUDr. Pavol Molčan
II. interná klinika
SZU a FNsP F.D. Roosevelta
Nám. L. Svobodu 1
975 17 Banská Bystrica
pavolmolcan@gmail.com

Doručené/Submitted: 20. 1. 2021
Prijaté/Accepted: 22. 3. 2021 

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men – uses and abuses. New Engl J Med 1996; 334(11): 707–714. doi: 10.1056/NEJM199603143341107.
2. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J  et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 2019; 48(1): 16–31. doi: 10.1093/ageing/afy169.
3. Fontana RJ. Pathogenesis of idiosyncratic drug-induced liver injury and clinical perspectives. Gastroenterology 2014; 146(4): 914–928. doi: 10.1053/j.gastro.2013.12.032.
4. Robles-Diaz M, Gonzalez-Jimenez A, Medina-Caliz I et al. Distinct phenotype of hepatotoxicity associated with illicit use of anabolic androgenic steroids. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41(1): 116–125. doi: 10.1111/apt.13023.
5. Nieschlag E, Vorona E. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Medical consequences of doping with anabolic androgenic steroids: effects on reproductive functions. Eur J Endocrinol 2015; 173(2): R47–R58. doi: 10.1530/EJE-15-0080.
6. Rowe R, Berger I, Copeland J. “No pain, no gainz”? Performance and image-enhancing drugs, health effects and information seeking. Drugs Educ Prev Policy 2017; 24(5): 400–408. doi: 10.1080/09687637.2016.1207752.
7. Ip EJ, Barnett MJ, Tenerowicz MJ  et al. The Anabolic 500  survey: characteristics of male users versus nonusers of anabolic-androgenic steroids for strength training. Pharmacotherapy 2011; 31(8): 757–766. doi: 10.1592/phco.31.8. 757.
8. Kimergård A. A  qualitative study of anabolic steroid use amongst gym users in the United Kingdom: motives, beliefs and experieces. J Subst Use 2015; 20(4): 288–294. doi: 10.3109/14659891.2014.911977.
9. Sagoe D, Andreassen CS, Pallesen S. The aetiology and trajectory of anabolic-androgenic steroid use initiation: a systematic review and synthesis of qualitative research. Subst Abuse Treat Prev Policy 2014; 9: 27. doi: 10.1186/17 47-597X-9-27.
10. Díaz FC, Sáez-González E, Benlloch S et al. Albumin dialysis with MARS for the treatment of anabolic steroid-induced cholestasis. Ann Hepatol 2016; 15(6): 939–943. doi: 10.5604/16652681.1222114.
11. Mikas J. Informácia o  výskyte škodlivého výrobku – výživový doplnok obsahujúci anabolické steroidy. 2020 [online]. Available from: https://www.uvzsr.sk/index.php?option=com_ content&view=article&id=4248:informacia-o-vyskyte-kodliveho-vyrobku-vyivovy-doplnok-obsahujuci-anabolicke-steroidy&catid=95:informacie-pre-spotrebiteov.
12. Krishnan PV, Feng ZZ, Gordon SC. Prolonged intrahepatic cholestasis and renal failure secondary to anabolic androgenic steroid-enriched dietary supplements. J  Clin Gastroenterol 2009; 43(7): 672–675. doi: 10.1097/ MCG.0b013e318188be6d.
13. Kafrouni MI, Anders RA, Verma S. Hepatotoxicity associated with dietary supplements containing anabolic steroids. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5(7): 809–812. doi: 10.1016/ j.cgh.2007.02.036.
14. Shah NL, Zacharias I, Khettry U et al. Methasteron-associated cholestatic liver injury: clinicopathologic findings in 5 cases. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(2): 255–258. doi: 10.1016/j.cgh.2007.11.010.
15. Sanyal AJ, Bosch J, Blei A, et al. Portal hypertension and its complications. Gastroenterology 2008; 134(6): 1715–1728. doi: 10.1053/ j.gastro.2008.03.007.
16. Burroughs AK, McCormick PA. Natural history and prognosis of variceal bleeding. Baillieres Clin Gastroenterol 1992; 6(3): 437–450. doi: 10.1016/0950-3528(92)90031-9.
17. Krook H. Estimation of portal venous pressure by occlusive hepatic vein catheterization. Scand J Clin Lab Invest 1953; 5(3): 285–292. doi: 10.3109/00365515309094199.
18. La Mura V, Nicolini A, Tosetti G et al. Cirrhosis and portal hypertension: the importance of risk stratification, the role of hepatic venous pressure gradient measurement. World J  Hepatol 2015; 7(4): 688–695. doi: 10.4254/wjh.v7. i4.688.
19. Lebrec D, Nouel O, Bernuau J et al. Portal hypertension in fulminant viral hepatitis. Gut 1980; 21(11): 962–964. doi: 10.1136/gut.21.11.962.
20. Navasa M, Garcia-Pagán JC, Bosch J  et al. Portal hypertension in acute liver failure. Gut 1992; 33(7): 965–968. doi: 10.1136/gut.33.7.965.
21. Lebrec D, Benhamou JP. Noncirrhotic intrahepatic portal hypertension. Semin Liver Dis 1986; 6(4): 332–340. doi: 10.1055/s-2008-1040615.
22. Schröder T, Schmidt KJ, Olsen V et al. Liver steatosis is a risk factor for hepatotoxicity in patients with infl ammatory bowel disease under immunosuppressive treatment. Eur J  Gastroenterol Hepatol 2015; 27(6): 698–704. doi: 10.1097/MEG.0000000000000350.
23. Liu LW, Zhao XY, Jia JD. EASL clinical practice guidelines recommendations for drug-induced liver injury in 2019. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2019; 27(6): 420–423. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.06.006.
24. Gillessen A, Schmidt HH. Silymarin as supportive treatment in liver diseases: a narrative review. Adv Ther 2020; 37(4): 1279–1301. doi: 10.1007/s12325-020-01251-y.
25. de Andrade KQ, Moura FA, dos Santos JM et al. Oxidative stress and infl ammation in hepatic diseases: therapeutic possibilities of N-Acetylcysteine. Int J  Mol Sci 2015; 16(12): 30269–30308. doi: 10.3390/ijms161226225.
26. Brůha R. Hepatoprotektiva. Klin Farmakol Farm 2006; 20(3): 154–157.
27. Katsinelos P, Vasiliadis T, Xiarchos P et al. Ursodeoxycholic acid (UDCA) for the treatment of amoxycillin-clavulanate potassium (Augmentin)-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12(3): 365–368. doi: 10.1097/00042737-200012030-00017.
28. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017; 67(1): 145–172. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.022.

Kreditovaný autodidaktický test