Gastroenterologie
a hepatologie

Přehled nejčastějších kožních nežádoucích účinků bio­logické léčby u pacientů s idiopatickými střevními záněty – část 1

Michaela Nováková^1,2

+ Pracoviště
¹ Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Bulovka, Praha
² Dermatovenerologická ambulance, IKEM, Praha

Éra bio­logické léčby přinesla zásadní změnu a výrazně zlepšila léčbu Crohnovy nemoci a ulcerózní kolitidy. Biologická léčiva, zejména inhibitory TNFα (tumor nekrotizující faktor α), ovšem mohou také vyvolat široké spektrum kožních projevů. Řadíme mezi ně infuzní reakci a reakci v místě vpichu, xerózu, ekzém, kožní infekce, psoriázu a psoriaziformní dermatitidu, kožní nádory, lupus-like syndrom, vaskulitidu, lichenoidní reakce, granulomatózní reakce, alopecia areata/totalis a vitiligo, erythema exsudativum multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom) a dermatomyositidu (tab. 1). Je důležité umět rozpoznat a dia­gnostikovat tyto projevy jako nežádoucí účinky bio­logické léčby a dle toho přizpůsobit léčebnou strategii. Ně­kte­rá kožní onemocnění lze léčit pouze lokálně, zatímco jiná vyžadují přerušení/ukončení a změnu bio­logické léčby [1]. V těžkých a torpidních případech může regrese kožních projevů trvat i několik měsíců po přerušení/ukončení léčby [2]. Inhibitory TNFα mohou vést ke vzniku „paradoxních“ kožních reakcí, které jsou definovány jako nový vznik (80 % případů) nebo exacerbace (20 % případů) dermatóz, pro které se tato léčiva běžně používají [3]. Inhibitory TNFα mají nejvyšší četnost kožních nežádoucích účinků (u 20–25 % pacientů), následované ustekinumabem a blokátory integrinových receptorů [1].

Přehled nejčastějších kožních nežádoucích účinků bio­logické léčby pacientů s IBD, se kterými se lze v klinické praxi setkat

Infuzní reakce a reakce v místě vpichu

Infuzní reakce

Akutní infuzní reakce byly hlášeny v průběhu minut až 24 hodin od podání infuze infliximabu. Vzácně byly hlášeny i anafylaktické reakce a opožděné hypersenzitivní reakce (objevují se mezi 2 až 14 dny od podání infuze). Projevují se erytémem, kopřivkou, pruritem, návaly horka a sérovou nemocí. Infuzní reakce mohou být mírné, středně závažné a závažné (u 0,1 % infuzí, projevující se hypertenzí, febrilií, hyperemií, tlakem na hrudi s dušností a stridorem). Vyšší riziko infuzních reakcí (2–3×) je při delších časových intervalech mezi podáním infuzí, jelikož nedostatečná hladina infliximabu v séru je příčinou tvorby protilátek proti infliximabu [1,4].

Reakce v místě vpichu

Reakce v místě vpichu (obr. 1) jsou obvykle mírné a projevují se erytémem, otokem, svěděním a bolestí v místě subkutánní aplikace injekce či pera. Jsou častější v prvních měsících léčby, objevují se během 1–24 hodin po aplikaci a příznaky přetrvávají 3–5 dní [1,4].

Xeróza, ekzém

Ekzém (obr. 2) se může objevit přibližně u 5–20 % pacientů s IBD léčených inhibitory TNFα. Pozitivní osobní anamnéza atopie ještě zvyšuje toto riziko [1,5]. Při dlouhodobém užívání inhibitorů TNFα se může u pacientů, zejména starších a v zimním období, objevit xeróza (suchá kůže). Xeróza může být předzvěstí ekzému a měla by být zavčas a adekvátně léčena. Inhibitory TNFα mohou indukovat i překryvný syndrom nazývaný „psoriaziformní ekzém“ nebo „psoriaziformní dermatitida“, který se řadí mezi nejčastější kožní nežádoucí účinky bio­logické léčby. Odlišení ekzému, psoriaziformní dermatitidy a psoriázy může být někdy značně obtížné. V klinickém obraze jsou přítomny typické příznaky (atopické) dermatitidy (xeróza, svědění, bakteriální superinfekce) i psoriázy (silné vrstvy bílých šupin, oranžovo-červené zbarvení) [1]. Histologické vyšetření obdobně odhalí znaky obou onemocnění. Bakteriální superinfekce (obvykle Staphylococcus aureus), která se u psoriázy vyskytuje jen zřídka, je pozoruhodně častá u psoriaziformní dermatitidy [1,5].

Kožní infekce

Bakteriální kožní infekce, nejčastěji erysipel, flegmóna (cellulitis) a ab­scesy (obr. 3, 4), se vyskytují s prevalencí 0,3–3 %. Virové kožní infekce, zejména herpes simplex, herpes zoster a varicella, se vyskytují u 0,7–5 % pacientů [1]. IBD je nezávislým rizikovým faktorem pro vznik herpes zoster [5]. Plísňové kožní infekce, nejčastěji tinea pedis, postihují 0,9–6,9 % pacientů. Zvýšené riziko rozvoje kožních infekcí je u pacientů s konkomitantním podáváním bio­logické (zejména inhibitory TNFα) a kortikosteroidní terapie [1]. Ustekinumab je obecně spojen s nižším rizikem kožních infekcí ve srovnání s inhibitory TNFα [1,5].

Psoriáza a psoriaziformní dermatitida

Paradoxní psoriáze a psoriaziformní dermatitidě indukované inhibitory TNFα je celosvětově věnována stále větší pozornost. Dle metaanalýzy observačních studií, zahrnujících 24 547 pacientů s IBD léčených inhibitory TNFα, byl výskyt těchto kožních projevů přibližně u 6 % pacientů. Riziko jejich rozvoje významně zvyšuje ženské pohlaví, mladší věk, kouření, ileokolitická forma Crohnovy nemoci a léčba adalimumabem nebo certolizumabem [6]. Jak je uvedeno výše v části o ekzému, u pacientů se může klinický nález do značné míry překrývat („psoriaziformní dermatitida“), což je hlášeno 10× častěji než výskyt paradoxní psoriázy. Ostře ohraničená ložiska krytá bílými až stříbřitými šupinami, nepřítomnost bakteriální superinfekce, mírné či žádné svědění a pomalá odpověď na lokální léčbu svědčí spíše pro dia­gnózu psoriázy než psoriaziformní dermatitidy. Častým typem paradoxní psoriázy je palmoplantární pustulóza, která je charakterizována výsevem sterilních pustul na živě červené, silně zánětlivé spodině v oblasti dlaní a chodidel [1]. Opakované výsevy pustul vedou ke vzniku chronického erytému s deskvamací a ragádami. Palmoplantární pustulóza se může objevit samostatně nebo navzájem kombinovat s jinými typy psoriázy (chronická ložisková, gutátní, generalizovaná pustulózní psoriáza) nebo s psoriaziformní dermatitidou [2]. Psoriatická alopecie (TIAPA – tumor necrosis factor-alpha inhibitor-associated psoriatic alopecia) se vyskytuje s prevalencí 1,5–5 % a obvykle současně s palmoplantárním postižením (obr. 5). Častější je nejizvící alopecie, vzácně jizvící alopecie [7]. Léčba paradoxní psoriázy vyžaduje trpělivost, protože je často náročná a zdlouhavá [1]. Přechod (switch) na ustekinumab vedl k úplné nebo částečné regresi kožních projevů u 83,1 % pacientů. Přibližně 75,4 % „switchovaných“ pacientů zůstalo v remisi, 4,6 % v parciální remisi a u 20 % došlo k relapsu IBD. Ustekinumab je doporučován jako lék první volby, prokázal účinnost při léčbě paradoxní psoriázy, obzvláště u torpidních případů, a při současné kontrole symp­tomů IBD [1,8].

Kožní nádory

Riziko vzniku melanomu a nemelanomových kožních nádorů je u pacientů s IBD zvýšené. Biologická léčba inhibitory TNFα může toto riziko mírně zvýšit (výsledky jednotlivých studií se rozcházejí, dle ně­kte­rých riziko není zvýšeno), ale nepochybně vyšší riziko je u pacientů léčených imunosupresivy, která mohou způsobit fotosenzitivní reakce (např. thiopuriny) [1,9]. Rizikovými faktory pro vznik kožních nádorů (obr. 6) jsou:

• nadměrná expozice slunečnímu záření;
• nízký fototyp (I, II);
• pozitivní rodinná anamnéza.

U ustekinumabu a blokátorů integrinových receptorů (vedolizumab) nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku kožních nádorů [1].

Lupus-like syndrom

Je známo, že inhibitory TNFα indukují tvorbu autoprotilátek – ANA (20–60 %), anti-dsDNA (15–20 %), antihistonové (15–20 %) a antifosfolipidové protilátky (7–11 %). Lupus-like syndrom vyvolaný inhibitory TNFα je však vzácný (0,19–5,7 % u infliximabu a 0,1–0,6 % u adalimumabu) a bez klinické manifestace bychom se měli vyhnout jejich systematickému sledování [1]. Rizikovými faktory pro vznik lupus-like syndromu jsou [1,10,11]:

• ženské pohlaví;
• zahájení léčby ve vyšším věku.

Dia­gnóza se stanoví na základě časového vztahu mezi symptomy a zahájením léčby inhibitory TNFα a jejich regresí po ukončení léčby, přítomnosti autoprotilátek (ANA, anti-dsDNA) a alespoň jednoho doplňujícího kritéria – např. kožní projevy podobné lupusu (motýlovitý a makulopapulózní exantém), bolest kloubů, horečka, únava a serozitida [1,4]. Kožní projevy lupus-like syndromu (obr. 7) obvykle regredují během pár týdnů po ukončení bio­logické léčby. Lupus-like syndrom vyvolaný ustekinumabem a vedolizumabem je vzácný (jsou publikovány pouze jednotlivé kazuistiky) [1].

Vaskulitida

Leukocytoklastická vaskulitida (obr. 8), obvykle charakterizovaná palpovatelnými purpurovými plaky na dolních končetinách, se vyskytuje u 0,5 % pacientů s IBD léčených inhibitory TNFα. Erythema elevatum diutinum je vzácná forma kožní vaskulitidy, která se projevuje symetrickými červenými či červenofialovými tuhými noduly na akrálních částech těla a nad extenzorovými oblastmi kloubů. Může být doprovázena horečkou, artralgiemi a očními komplikacemi (uveitida/skleritida) [1].

Lichenoidní reakce

Bylo popsáno více než 120 případů lichenoidní reakce (dermatitidy) po inhibitorech TNFα (obr. 9). Rozlišujeme tři formy:

1. lichen planus s typickými projevy – purpurické, ploché, polygonální papuly s bělavou kresbou na povrchu;
2. lichen s nespecifickými eflorescencemi (makuly nebo papuly);
3. klinicky psoriáza, ale histologicky s lichenoidními rysy.

Klinická manifestace může být různá, ale histologický nález lichenoidní „interface“ dermatitidy nám potvrzuje výše zmiňovanou dia­gnózu [1,5]. U pacientů léčených inhibitory TNFα se vyskytly i formy lichen planus pigmentosus, lichen planopilaris, který může vést k nevratné ztrátě vlasů (jizvící alopecie) [1,12]. U ustekinumabu a blokátoru integrinového receptoru (vedolizumab) nebyly lichenoidní reakce popsány [1].

Granulomatózní reakce

Granulomatózní reakce jsou heterogenní skupinou chronických zánětlivých kožních onemocnění, které mohou být vyvolány i léčbou inhibitory TNF [1,13]. Řadíme mezi ně:

• granuloma annulare (obr. 10);
• léky indukovanou sarkoidózu (DISR – drug-induced sarcoidosis-like reaction);
• intersticiální granulomatózní dermatitidu.

Granuloma annulare se vyskytuje především v diseminované formě charakterizované anulárními (prstencovitými) ložisky červenorůžové barvy s hmatným lemem. Léky indukovaná sarkoidóza se manifestuje červenohnědými papulami, které vznikají přednostně ve starých jizvách (tzv. sarkoid v jizvě). U intersticiální granulomatózní dermatitidy nacházíme erytematózní plaky v oblasti trupu a končetin [1,14].

Alopecia areata/totalis a vitiligo

Bylo popsáno několik případů nově vzniklé alopecie areata/totalis a vitiliga u pacientů s IBD léčených inhibitory TNFα (obr. 11, 12). Vitiligo se projevuje depigmentovanými ložisky kůže. Alopecia areata je charakterizována vznikem ostře ohraničených bezvlasých ložisek nejčastěji ve kštici, která mohou vést až k úplné ztrátě vlasů (alopecia totalis).

Erythema exsudativum multiforme (EEM), Stevensův--Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)

U pacientů léčených inhibitory TNFα byly vzácně popsány jednotlivé případy těchto konkrétních dia­gnóz, které řadíme mezi závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR – severe cutaneous adverse reactions) [1,15]. Pro EEM (obr. 13) jsou charakteristické typické terčovité léze (erytematózní makulopapuly) primárně na extenzorových plochách končetin (dlaně a chodidla), případně i na sliznicích. SJS postihuje < 10 % tělesného povrchu (BSA – body surface area), zatímco u TEN (obr. 14) je postiženo > 30 % BSA, postižení mezi 10 a 30 % BSA označujeme jako SJS/TEN „overlap“ syndrom. Postižení sliznic se vyskytuje v 90 % případů, bývá nejméně na dvou různých místech. Léky jsou nejčastějším spouštěcím faktorem těchto dia­gnóz, následované infekcemi (virové – herpes simplex virus) [1,16].

Dermatomyositida

Dermatomyositida (DM) a polymyositida (PM) jsou idiopatické zánětlivé myopatie postihující jedince všech věkových kategorií. Pro DM je charakteristické systémové postižení (symetrické svalové slabosti, únava, horečka, artralgie, dysfagie, dysfonie) a typické kožní projevy – červenofialové zbarvení očních víček, často spojené s periorbitálním edémem (heliotropní erytém, obr. 15) a lehce se šupící papuly až plaky nafialovělé barvy nejčastěji nad metakarpofalangeálními a interfalangeálními klouby (Gottronovy papuly, obr. 16) [1,17]. U léčby ustekinumabem nebyl pozorován rozvoj DM [1].

Závěr

Mukokutánní manifestace IBD a kožní nežádoucí účinky bio­logické léčby jsou relativně časté a mohou mít dopad i na kvalitu života pacientů [3,7,18]. Kožní projevy indukované inhibitory TNFα jsou velmi různorodé. Nezávislé prediktivní faktory pro jejich rozvoj jsou: ženské pohlaví, kouření, vyšší BMI, Crohnova nemoc, rodinná či osobní anamnéza kožního zánětlivého onemocnění, léčba adalimumabem [3]. Jejich včasné rozpoznání je důležité pro volbu terapeutického postupu [1]. Mezioborová spolupráce mezi gastroenterology a dermatology při jejich dia­gnostice a léčbě je nezbytná [3].

Fotografie

Archiv Dermatovenerologické kliniky 2. LF UK a FN Bulovka.

Tento článek vznikl s podporou společnosti Janssen-Cilag s. r. o.
EM-122860, datum přípravy: leden 2023.

MUDr. Michaela Nováková
Dermatovenerologická klinika
2. LF UK a FN Bulovka
Budínova 67/2
180 81 Praha 8
michaela.novakova@bulovka.cz

Literatura

1. Lambert JLW, De Schepper S, Speeckaert R. Cutaneous Manifestations in Biological-Treated Inflammatory Bowel Disease Patients: A Narrative Review. J Clin Med 2021; 10(5): 1040. doi: 10.3390/jcm10051040.
2. Ungureanu L, Cosgarea R, Alexandru Badea M et al. Cutaneous manifestations in inflammatory bowel disease (Review). Exp Ther Med 2020; 20(1): 31–37. doi: 10.3892/etm.2019.8321.
3. Antonelli E, Bassotti G, Tramontana M et al. Dermatological Manifestations in Inflammatory Bowel Diseases. J Clin Med 2021; 10(2): 364. doi: 10.3390/jcm10020364.
4. Pasadyn SR, Knabel D, Fernandez AP et al. Cutaneous adverse effects of bio­logic medications. Cleve Clin J Med 2020; 87(5): 288–299. doi: 10.3949/ccjm.87a.19119.
5. Lee J, Lemons N, Lorenze A et al. Management of cutaneous side effects of inflammatory bowel disease therapy: A dermatologic viewpoint. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36(12): 3278–3285. doi: 10.1111/jgh.15570.
6. Xie W, Xiao S, Huang H et al. Incidence of and Risk Factors for Paradoxical Psoriasis or Psoriasiform Lesions in Inflammatory Bowel Disease Patients Receiving Anti-TNF Therapy: Systematic Review With Meta-Analysis. Front Immunol 2022; 13: 847160. doi: 10.3389/fimmu.2022.847160.
7. Jeong KM, Seo JY, Kim A et al. Tumor Necrosis Factor-Alpha Inhibitor-Associated Psoriatic Alopecia in a Patient with Ulcerative Colitis: A Case Report and Review of the Literature. Ann Dermatol 2021; 33(1): 82–85. doi: 10.5021/ad.2021.33.1.82.
8. Revankar R, Patel H, Rojas M et al. Systematic review of TNFα-induced paradoxical psoriasis: Treatment outcomes of switching to alternative bio­logic therapies in inflammatory bowel disease patients. J Dermatolog Treat 2022: 1–4. doi: 10.1080/09546634.2022.2133533.
9. Giagkou E, Saridi M, Albani E et al. Dermal Lesions and Skin Cancer in Patients with Inflammatory Bowel Disease Receiving Immunosup­pressive Therapy. Asian Pac J Cancer Prev 2018; 19(10): 2845–2851. doi: 10.22034/APJCP.2018.19.10.2845.
10. Macaluso FS, Sapienza C, Ventimiglia M et al. Lupus-like reactions in patients with inflammatory bowel disease treated with anti-TNFs are insidious adverse events: data from a large single-center cohort. Scand J Gastroenterol 2019; 54(9): 1102–1106. doi: 10.1080/00365521.2019.1663260.
11. Picardo S, So K, Venugopal K. Anti-TNF-induced lupus in patients with inflammatory bowel disease. JGH Open 2019; 4(3): 507–510. doi: 10.1002/jgh3.12291.
12. McPhie ML, Wang A, Molin S et al. Lichen planopilaris induced by infliximab: A case report. SAGE Open Med Case Rep 2020; 8: 2050313X20901967. doi: 10.1177/2050313X20901967.
13. Garcovich S, De Simone C, Genovese G et al. Paradoxical Skin Reactions to Biologics in Patients With Rheumatologic Disorders. Front Pharmacol 2019; 10: 282. doi: 10.3389/fphar.2019.00282.
14. Miedema J, Nunes H. Drug-induced sarcoidosis-like reactions. Curr Opin Pulm Med 2021; 27(5): 439–447. doi: 10.1097/MCP.0000000000000800.
15. Hertl M. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions. In: Plewig G, French L, Ruzicka T et al (eds). Braun-Falco’s Dermatology. Berlin, Heidelberg: Springer 2022. Dostupné z: https: //doi.org/10.1007/978-3-662-63709-8_36.
16. Toledo-Martinez JF, Galdamez-Carcamo EV, Somoza-Cano FJ et al. Recurrent Steven-Johnson/Toxic Epidermal Necrolysis Overlap Syndrome. Cureus 2022; 14(1): e21364. doi: 10.7759/cureus.21364.
17. Qudsiya Z, Waseem M. Dermatomyositis. 2022. In: StatPearls [online]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing 2022.
18. Keller R, Mazurak N, Fantasia L et al. Quality of life in inflammatory bowel diseases: it is not all about the bowel. Intest Res 2021; 19(1): 45–52. doi: 10.5217/ir.2019.00135.