Gastroenterologie
a hepatologie

Neobvyklý případ systémové AA amyloidózy

Katsiaryna Zhychko¹, Ladislav Douda ^{Orcid.org  1}, Tomáš Soukup ^{Orcid.org  1}, Miroslav Podhola², Martina Bělobrádková¹, Jan Bureš ^{Orcid.org  1}

+ Pracoviště
¹ II. interní gastroenterologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
² Fingerlandův ústav patologie, LF UK a FN Hradec Králové

Souhrn

Popsaná kazuistika je neobvyklým případem AA amyloidózy. Při farmakologické léčbě byla revmatoidní artritida 5 let v klinické remisi, přesto došlo k rozvoji amyloidózy. Byly postiženy žaludek, duodenum a ledviny. Komplikující amyloidóza zásadním způsobem nezhoršila renální funkce. Případ ukázal význam necílených bio­psií makroskopicky normální sliznice při gastroskopii, ze kterých byla amyloidóza dia­gnostikována. Amyloidóza zůstala z hlediska gastrointestinálního traktu asymptomatická i v následujícím průběhu nemoci.

Klíčová slova: AA amyloidóza – gastroskopie – necílené bio­psie

Klíčová slova

gastroskopie, AA amyloidóza, necílené biopsie

Úvod

Amyloidóza označuje vzácnou heterogenní skupinu nemocí, při kterých dochází k ukládání abnormálního, konformačně změněného, původně rozpustného bílkovinného prekurzoru do mimobuněčného prostoru různých tkání ve formě vláknitých nerozpustných agregátů (amyloid). Amyloid je tvořen třemi komponentami: nefibrilární glykoprotein, fibrilární protein a glykoaminoglykany. Ukládání amyloidu vede k orgánové dysfunkci [1]. Onemocnění jako první popsal v roce 1842 Karel Rokitansky, rodák z Hradce Králové, patolog působící ve Vídni. Pojmenování pochází od Virchowa z roku 1854 (amyloid – látka škrobu podobná) [2].

Klasifikace amyloidóz není jednotná. Z praktického pohledu se nejvhodnějším jeví klinicko-patologické dělení na amyloidózy generalizované (postihující více orgánových systémů) a lokalizované (postihující jeden orgán) [3]. Konkrétní typ amyloidózy je dále určen identifikací specifického bílkovinného prekurzoru (tzv. amyloidogenního proteinu), kterých dosud bylo identifikováno více než 30 [4]. Terminologické označení amyloidózy vychází z kombinace písmene A („amyloidogenní protein“) a dalšího písmene odvozeného od vlastního amyloidogenního proteinu (např. L pro fragmenty imunoglobulinových lehkých řetězců, „light-chain imunoglobulin fragments“) [4]. Amyloidóza může být získaná, nebo vrozená [5,6]. Nejčastěji se vyskytují amyloidózy získané, z nich 70 % tvoří AL amyloidóza (dříve označovaná jako primární), jejímž podkladem je nadprodukce monoklonálních lehkých řetězců (dyskrazie plazmatických buněk) u různých hematologických onemocnění [7]. Systémová AA amyloidóza (dříve označovaná jako sekundární) představuje přibližně 25 % amyloidóz, provází chronická zánětlivá onemocnění (autoimunitní, infekční, nádorová) [7,8]. Dia­gnostika amyloidózy spočívá v histopatologickém průkazu amyloidu ve vzorku odebrané tkáně. Extracelulární tkáňové ukládání fibril složených z nízkomolekulárních podjednotek má charakteristický vzhled v elektronové mikroskopii, fibrily mají schopnost vázat konžskou červeň (zelená barva v polarizačním světle) a thioflavin T (žlutozelená fluorescence) [9,10].

Onemocnění může po dlouhou dobu probíhat asymptomaticky. Klinická symp­- tomatologie je značně variabilní [7]. Amyloid se ukládá extracelulárně preferenčně do parenchymových orgánů, typické je postižení více orgánů současně. U AL amyloidózy je typické postižení ledvin (nefrotický syndrom), srdce (diastolická dysfunkce), jater (cholestáza) a jazyka (makroglosie). Častá je krvácivá diatéza (deficit faktoru X) a periferní neuropatie. Klinická symptomatologie je modifikována základním onemocněním (např. mnohočetným myelomem). Méně často jsou prvním projevem AL amyloidózy periodické horečky, myopatie, nodulární hyperplazie tenkého střeva s hypogamaglobulinemií nebo sicca syndrom [11–14].

Pro AA amyloidózu je typické postižení ledvin, hepatosplenomegalie a periferní neuropatie. Gastrointestinální trakt je postižen ve 2/3 případů obou nejčastějších typů, tedy AL a AA amyloidózy. V polovině případů se jedná o gastrointestinální postižení u AA amyloidózy při revmatoidní artritidě. Klinické projevy gastrointestinální amyloidózy zahrnují čtyři hlavní oblasti: krvácení, malabsorpce, exsudativní gastroenteropatie (protein-losing enteropathy) a poruchy gastrointestinální motility [10]. Základní patologickou změnou v trávicí trubici jsou depozita amyloidu ve sliznici duodena (až 100 %), žaludku a rekta (90 %) a jícnu (70 %) [9].

Rozpoznání amyloidózy může být velmi obtížné, zejména při neúplných klinických obrazech. V předložené kazuistice je popsán neobvyklý případ asymptomatické AA amyloidózy dia­gnostikované z necílených bio­psií žaludku a duodena při gastroskopii.

Popis případu

Pacientka (nar. 1947) byla na jiném pracovišti od roku 2012 vyšetřována pro nefrotický syndrom a necharakteristické stěhovavé artralgie. Byla provedena bio­psie ledviny (histologicky glomerulonefritida s minimálními změnami – „minimal change glomerulonephritis“), artralgie nebyly nozologicky zařazeny. Terapeuticky byly podávány systémové glukokortikoidy v nízkých dávkách (prednison 5 mg denně). V roce 2015 byla odeslána na naše pracoviště, na základě podrobného revmatologického vyšetření byla stanovena dia­gnóza RF-séronegativní revmatoidní artritidy. Byla zahájena léčba methotrexátem a leflunomidem, nemocná byla asymptomatická až do jara 2020, kdy došlo k progresi neselektivní proteinurie (4 g/den) a ke zhoršení renálních funkcí (sérový kreatinin 189 μmol/l, urea 13 mmol/l). Pro normocytární hypochromní anemii byla indikována gastroskopie (hemoglobin 86 g/l, hematokrit 0,271, střední objem erytrocytu 83,6 fl, barvivo v erytrocytu 26,5 pg). Při gastroskopii byl zjištěn endoskopický obraz nespecifické erytematózní pangastropatie (obr. 1), v duodenu byly mnohočetné lymfangiektazie (obr. 2).



Z necílených bio­psií žaludečního antra a duodena byla histologicky dia­gnostikována AA amyloidóza (obr. 3). Na základě tohoto nálezu byla provedena nová bio­psie ledviny, která prokázala AA amyloidózu (obr. 4). Histologické vyšetření infiltrátu na pravé dolní končetině (obr. 5) neprokázalo ani vaskulitidu, ani amyloidózu, zjistilo pouze nespecifické změny (nevýrazná perivaskulární dermatitida).



Echokardiografie neprokázala postižení srdce v rámci amyloidózy. Ultrazvukové vyšetření jater a sleziny bylo normální. Leflunomid byl přerušen pro anemii a léčba methotrexátem byla ukončena pro zhoršení renálních funkcí. Na jaře 2020 byla zahájena bio­logická léčba adalimumabem, která však musela být po 2 měsících ukončena pro nežádoucí vedlejší účinky (lupus-like reakce, autoprotilátky proti histonům). Následně byl nemocné podáván tocilizumab, tato bio­logická terapie se ukázala být neúčinnou, a proto byla ukončena. Od jara 2021 je pacientka léčena rituximabem. Při poslední klinické kontrole v květnu 2021 jsou základní ukazatele renálních funkcí stacionární (sérový kreatinin 195 μmol/l, urea 13 mmol/l) a došlo k regresi neselektivní proteinurie (2 g/den). Po celou dobu trvání onemocnění byla pacientka bez gastrointestinálních obtíží a bez klinických nebo laboratorních známek malnutrice. 

Diskuze

Popsaná kazuistika je neobvyklým případem AA amyloidózy z několika aspektů. Při farmakologické léčbě byla revmatoidní artritida téměř pět let v klinické remisi, přesto došlo k rozvoji amyloidózy. Komplikující amyloidóza zásadním způsobem nezhoršila renální funkce jistě i díky intenzifikované terapii. Případ ukázal velký význam necílených bio­psií při gastroskopii, které umožnily časnou dia­gnózu dosud asymptomatické amyloidózy. Amyloidóza zůstala z hlediska gastrointestinálního traktu asymptomatická i v následujícím průběhu nemoci.

U AA amyloidózy je amyloidogenní protein tvořen játry v podobě amyloidu A (SAA sérový amyloid A) [15]. Postižení gastrointestinálního systému může být limitováno na trávicí trubici (případně játra nebo slinivku), nebo je součástí generalizovaného postižení více orgánů [9]. Při AA amyloidóze dochází k ukládání amyloidu v lamina propria mucosae s výsledným obrazem zrnité (granulární) a křehké sliznice s tendencí k tvorbě drobných slizničních defektů (erozí) [1]. Korelátem pro klinicky rozvinutou AA amyloidózu gastrointestinálního traktu jsou průjmy a malasimilační syndrom. Amyloid lze nicméně prokázat i v makroskopicky normální sliznici. Ve vzorku z trávicí trubice můžeme amyloidová depozita zastihnout ve sliznici nebo submukóze, nicméně nejpřínosnější je identifikace amyloidu v cévní stěně [9]. Byla prokázána vysoká korelace mezi histologickým nálezem a kvantifikací AA amyloidu v bio­ptických vzorcích, která tak může představovat užitečný nástroj v rámci screeningu, případně monitoringu průběhu onemocnění [16]. Pozitivní duodenální bio­psie koreluje s výskytem amyloidózy u chronického renálního onemocnění [17]. Standardem pro dia­gnostiku, ale i sledování úspěšnosti léčby je vyšetření hladiny sérového amyloidu A (SAA), který patří mezi proteiny akutní fáze a je produkován hepatocyty (po předchozí stimulaci aktivovanými makrofágy, mimo jiné interleukinem-1) [18]. Štěpení SAA v cirkulujících monocytech a makrofázích má za následek tvorbu menších fragmentů (AA proteinu), které se následně mohou ukládat ve tkáních [19]. Léčba AA amyloidózy je založena na kontrole základního zánětlivého onemocnění, které přispívá ke stabilizaci a zlepšení funkce ledvin, snížení proteinurie a částečnému odstranění amyloidových depozit ze tkání [20]. V případě rozvoje pokročilé renální insuficience (ESRD – end stage renal disease) je postižení ledvin již ireverzibilní. Prognosticky nepříznivými faktory jsou vyšší věk pacienta, nižší koncentrace sérového albuminu a vysoká koncentrace SAA [20].

Závěr

Amyloidóza je vzácné onemocnění, které bývá v klinické praxi často dia­gnostikováno až v okamžiku nevratného postižení orgánových funkcí. Lékař provádějící endoskopické vyšetření trávicího traktu může přispět k dia­gnostice amyloidózy odběrem necílené bio­psie ze sestupného duodena a žaludku. Při nejasné dia­gnostické rozvaze u pacienta se systémovým zánětlivým onemocněním je bio­psie doporučována i v případě normálního makroskopického nálezu. Zahájení včasné léčby vede k potlačení aktivity zánětu, zlepšení kontroly onemocnění, kvality života a lepší prognóze.

Doručeno/Submitted: 7. 7. 2021

Přijato/Accepted: 19. 7. 2021

 

MUDr. Katsiaryna Zhychko

II. interní gastroenterologická klinika

LF UK a FN Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

katsiaryna.zhychko@fnhk.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Hokama A, Kishimoto K, Nakamoto M et al. Endoskopic and histopathological features of gastrointestinal amyloidosis. World J Gastrointest Endosc 2011; 3 (8): 157–161. doi: 10.4253/wjge.v3.i8.157.

2. Sipe JD, Cohen AS. Review: history of the amyloid fibril. J Struct Biol 2000; 130 (2–3): 88–98. doi: 10.1006/jsbi.2000.4221.

3. Zámečník J et al. Patologie. Praha: LD Prager Publishing 2019: 69–74.

4. Sipe JD, Benson MD, Buxbaum JN et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the Internation Society of Amyloidosis. Amyloid 2010; 17 (3–4): 101–104. doi: 10.3109/13506129.2010.526812.

5. Ryšavá R. Systémové amyloidózy a jejich léčba. Praha: Maxdorf Jessenius 2013.

6. Ryšavá R. Postižení gastrointestinálního traktu amyloidózou – kdy na ni myslet a jak dia­gnostikovat. Gastroent Hepatol 2019; 73 (2): 154–162. doi: 10.14735/amgh2019154.

7. Zahradová L. Systémová amyloidóza. Onkológia (Bratisl) 2016; 11 (6): 361–364.

8. Gorevic P, Lachmann H, Romain P. Causes and dia­gnosis of AA amyloidosis and relation to rheumatic diseases. 2020 [online]. Available from: https: //www.uptodate.com/contents/causes-and-dia­gnosis-of-aa-amyloidosis-and-relation-to-rheumatic-diseases.

9. Camilleri M, Friedman SL, Grover S. Gastrointestinal amyloidosis: clinical manifestations, dia­gnosis, and management. 2021 [online]. Available from: https: //www.uptodate.com/contents/gastrointestinal-amyloidosis-clinical-manifestations-dia­gnosis-and-management.

10. Bureš J, Rejchrt S et al. Vyšetření tenkého střeva a enteroskopický atlas. Praha: Grada Pub­lishing 2001.

11. Kohoutová D, Špaček J, Papík Z et al. Dysphagia, sicca syndrome, chronic non-infectious diarrhoea – dominant symptoms of systemic AL amyloidosis. A case report. Folia Gastroenterol Hepatol 2006; 4 (2): 72–78.

12. Tošovský M, Soukup T, Bradna P et al. Myopatie a smíšená hyperlipoproteinemie jako první pro-jev systémové AL-amyloidózy. Vnitř Lék 2008; 54 (10): 1014–1019.

13. Živný P. Amyloidóza. In: Bureš J, Horáček J, Malý J et al. Vnitřní lékařství. Praha: Galén 2014.

14. Komárková O, Fixa B, Nožička Z. Nodulární lymfatická hyperplazie tenkého střeva, případ s hypogamaglobulinemií a amyloidozou. Čs Gastroent Výž 1983; 37 (2): 103–108.

15. Nienhuis HL, Bijzet J, Hazenberg BP. The prevalence and management of systemic amyloidosis in western countries. Kidney Dis (Basel) 2016; 2 (1): 10–19. doi: 10.1159/000444 206.

16. Yamada T, Okuda Y. AA amyloid quantification in bio­psy samples from the stomach. Ann Clin Lab Sci 2012; 42 (1): 3–6.

17. Yilmaz M, Unsal A, Sokmen M et al. Duodenal bio­psy for dia­gnosis of renal involment in amyloidosis. Clin Nephrol 2012; 77 (2): 114–118. doi: 10.5414/CN107139.

18. Pika T, Heřmanová Z, Flodrová P. Laboratorní aspekty systémové AA amyloidózy. Klin Biochem Metab 2017; 25 (46): 56–58.

19. Leung N, Appel G. Renal amyloidosis. 2021 [online]. Available from: https: //www.uptodate.com/contents/renal-amyloidosis.

20. Gorevic P. Treatment of AA (secondary) amyloidosis. 2021 [online]. Available from: https: //www.uptodate.com/contents/treat­ment-of-aa-secondary-amyloidosis.