Gastroenterologie
a hepatologie

Kulatý stůl: Subkutánní infliximab v léčbě IBD a terapeutické monitorování hladin léčiva v praxi

Karin Černá ¹

+ Pracoviště
¹ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Infliximab k podkožnímu podání (IFX-SC) byl schválen Evropskou agenturou pro léčivé přípravky k terapii idiopatických střevních zánětů v roce 2020. Zatím však není k dispozici mnoho studií či dokonce metaanalýz, které by poskytovaly dostatečnou evidenci pro terapeutické monitorování hladin (TDM – therapeutic drug monitoring) IFX-SC. Nejasné je především to, zda měření údolní koncentrace (TL – trough level) adekvátně odráží celkovou expozici léčivu u různých cest jeho podání.

TDM je pro nitrožilně podávaný infliximab (IFX-IV) postupem, který prokazatelně vede ke zvýšení odpovídavosti na léčbu a ke snížení rizika rozvoje nežádoucích účinků terapie při současném nejekonomičtějším využití finančně náročného léčiva, je logicky význam TDM předmětem zájmu rovněž u IFX-SC.

Stávající důkazy a klinické poznatky shrnuli 8. března u kulatého stolu vyzvaní odborníci z oborů gastroenterologie, klinické imunologie a klinické farmakologie a závěrem formulovali expertní stanovisko ke správné praxi TDM pro IFX-SC. Níže přinášíme souhrn poznámek z jednotlivých diskuzních bloků a na závěr i přijaté expertní stanovisko v plném znění.

DISKUZNÍ BLOK 1: FARMAKOKINETIKA IFX-SC

Prezentoval doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., Farmakologický ústav LF UP a FN Olomouc

1.1 Definice pojmů

• Farmakodynamika (PD) – studuje mechanizmy účinku a účinky léčiv („co dělá látka s organizmem“).
• Farmakokinetika (PK) – studuje pohyb léčiv v organizmu („co dělá organizmus s látkou“).
• Závislost farmakodynamiky a farmakokinetiky (PKPD) – odpovídá na otázku, zda účinek závisí na měřitelném nebo vypočítaném farmakokinetickém parametru.
• Terapeutické monitorování léků (TDM) – metoda individualizace dávkování na základě měření plazmatických koncentrací k výběru optimálního dávkovacího schématu. 
• Absorpce – vstřebávání léčiva do systémové cirkulace. Jejím parametrem je biologická dostupnost. 
• Distribuce – rozšíření léčiva v organizmu. Parametrem je distribuční objem.
• Eliminace – odstranění léčiva z organizmu. Nejdůležitějšími parametry jsou clearance a biologický poločas eliminace (T1/2).  Parametry jsou významně závislé na individuálních vlastnostech pacienta.
• Trough level – údolní (minimální) koncentrace léčiva měřená v krvi/plazmě (C_trough) těsně před podáním následné dávky léku. Stejně jako u dalších parametrů plazmatické koncentrace (maximální koncentrace [C_max] či plochy pod křivkou [AUC]) se jedná o funkci dávky.

1.2 Aktuálně známé farmakokinetické parametry IFX-SC [1]

• Absorpce: IFX-IV F = 100 %, IFX-SC F = 62 %.
• Distribuce: IFX-IV V_d = 3,0–4,1 l (intravaskulární kompartment), IFX-SC V_d = 7,3–8,8 l.
• Eliminace: IFX-IV T1/2 = 8,5–9,0 dnů, IFX-SC T_1/2 = 11,3–13,7 dnů (pozn.: jedná se o rozpětí průměrných hodnot ve studiích, eliminace v reálu, jak bylo poznamenáno výše, významně závisí na individuálních vlastnostech pacienta).
• Plazmatické koncentrace (IFX-IV 5 mg/kg à 8 týdnů vs. IFX-SC 120 mg à 2 týdny) ve farmakokinetické studii I. fáze [1]:

          - C_max IFX-IV 105,6 µg/ml, IFX-SC 29,8 µg/ml,
          - C_through IFX-IV 2,93 µg/ml, IFX-SC 21,45 µg/ml,
          - AUC IFX-IV 28,28, IFX-SC 35,47.

1.3 PKPD charakteristika IFX

Pouhé stanovení C_through není TDM v pravém slova smyslu. V tomto případě musí být cílová hodnota stejná pro všechny způsoby aplikace. IFX-SC byl designován přímo s tímto cílem – C_trough nesmí klesat pod hodnotu 1 µg/ml u revmatoidní artritidy, resp. pod 5 µg/ml v ostatních indikacích.

Optimální dávkovací schéma IFX-SC 120 mg à 2 týdny bylo potvrzeno v „dose-finding“ částech klinických studií [2].

Diskutuje se i o existenci jiné závislosti. Little et al naznačují závislost na expozici (tedy na AUC), TL v takovém případě nemusí být pro oba způsoby podání stejná, lepší by pak bylo vycházet z vypočtené AUC [3].

DISKUZNÍ BLOK 2: VLIV DÁVKY IFX-SC NA ODPOVÍDAVOST NA LÉČBU

Prezentoval prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF Klinické centrum ISCARE a. s., Praha

2.1 Co víme o vztahu mezi expozicí různým dávkám IFX-SC a odpovědí na terapii?

Farmakokinetika IFX-IV je již dobře známá – intravenózní podání vede k časnému a rychlému dosažení maximální koncentrace, po němž následuje pozvolný pokles hladiny.

IFX-SC má pomalejší absorpci, nižší biologickou dostupnost, nižší vrcholovou (peak) koncentraci a menší rozdíly mezi vrcholovou a údolní (trough) koncentrací.

Farmakokinetiku IFX-SC popisuje práce Hanžela et al analyzující celkem 2 772 měření hladin IFX-SC v IBD studiích s infliximabem CT-P13 SC Part 1 a Part 2 [4,5]. Hanžel zkonstruoval populační farmakokinetický model zahrnující vliv tělesné hmotnosti, protilátek proti léku a sérového albuminu (vzhledem k jejich známému vlivu na clearance intravenózního infliximabu). Dle této práce je biologická dostupnost IFX-SC 79 %, poločas 10,8 dne a clearance léku se odhaduje na 0,355 l/d u typického pacienta s hmotností 70 kg, sérovým albuminem 44 g/l a bez protilátek proti infliximabu (ATI).

Studie Evropské lékové agentury (EMA) o subkutánním infliximabu CT-P13 SC popisující tři samostatné populační farmakokinetické modely založené na klinických studiích u zdravých dobrovolníků, revmatologických a gastroenterologických pacientů vypočítala biologickou dostupnost mezi 58 a 72 % [6]. Odhadovaný poločas a clearance IFX-SC jsou srovnatelné se zjištěními ze studií s IFX-IV u nemocných s IBD, i když u modelů s neodpovídající aktivitou onemocnění, hmotností, albuminem a užíváním imunomodulátorů. Hanželem vypočtená biologická dostupnost IFX-SC je srovnatelná s biologickou dostupností adalimumabu (64 %) a golimumabu (52 %).

Studie Part 1 s IFX-SC u pacientů s IBD zkoumala mj. vztah mezi expozicí léčivu a odpovědí na léčbu po podání dávek 120 mg, 180 mg a 240 mg ve 14denních intervalech ve srovnání s udržovací dávkou IFX-IV 5 mg/kg v osmitýdenních intervalech. Ve 22.–30. týdnu léčby se medián hladin IFX-SC zvyšoval úměrně podané dávce (pro 120 mg à 14 dní na 13,3 µg/ml; pro 180 mg à 14 dní na 19,9 µg/ml; pro 240 mg à 14 dní na 26,5 µg/ml) a byl významně vyšší než hladiny IFX-IV (pro 5 mg/kg à 8 týdnů 2,3 µg/ml) [4].

Průměrné TL IFX-SC byly ve 22. týdnu léčby vyšší u 15 pacientů, kteří dostávali IFX-SC 240 mg à 14 dní, ve srovnání se 44 pacienty s dávkou 120 mg à 14 dní (průměr 26,2 vs. 19,8 µg/ml). Intenzifikace léčby na dávku 240 mg à 14 dní byla významně účinná při snahách o opětovné získání léčebné odpovědi ve studii REMSWITCH – observační studii 133 pacientů po switchi z IFX-IV na IFX-SC [7]. Z 22 pacientů, u kterých došlo v průběhu 6 měsíců sledování k akutnímu vzplanutí nemoci, bylo 15 intenzifikováno na dávku 240 mg à 14 dní s opětovným dosažením klinické (93 %) a kombinované klinické + biochemické (80 %) remise.

2.2 Co víme o vlivu délky intervalů mezi dávkami IFX-SC?

Zkrácení dávkovacího intervalu, tj. podávání IFX-SC 120 mg à 1 týden, má nejspíše méně významný vliv na navýšení TL IFX. Smith et al sledovali podskupinu 50 pacientů, kteří zprvu užívali IFX-IV v intenzifikovaném režimu a kteří následně přešli na IFX-SC ve zkráceném dávkovacím intervalu 120 mg týdně. Tito nemocní měli po 3, 6 a 12 měsících stejné TL IFX jako pacienti, kteří přešli na dávku 120 mg à 14 dní, přestože neměli horší výchozí hodnoty C-reaktivního proteinu (CRP) ani fekálního kalprotektinu (FC) – medián 16 vs. 16 µg/ml, p > 0,05 ve všech časových bodech [8].

Zdá se tedy, že je-li potřebná intenzifikovaná terapie IFX-SC, mohou vyšší dávky podávané ve 14denních intervalech dosáhnout většího nárůstu TL než zkrácení intervalu mezi injekcemi. Možný mechanizmus však není příliš jasný a není v souladu s údaji TDM u adalimumabu, kde není žádný rozdíl v TL při dávkování 40 mg s.c. à 1 týden a 80 mg s.c. à 14 dní [9].

2.3 Co víme o dvou způsobech indukční terapie (IFX-IV vs. IFX-SC) ?

V praxi mohou být lékaři postaveni před otázku, zda lze realizovat reindukci IFX u pacienta s anamnézou přechozího podání IFX-IV s infuzní reakcí. I přes negativní kožní prick testy a negativní ATI je v takovém případě třeba počítat s rizikem nežádoucí reakce po IV podání léčiva, toto riziko se zvyšuje u osob s pozitivitou ATI [10]. V těchto případech může být účelné nepodávat IFX nitrožilně, ale provést indukci 5 dávkami podkožního infiximabu v dávce 120 mg à 1 týden [11].

DISKUZNÍ BLOK 3: POROVNÁNÍ TL IFX-SC A TL IFX-IV

Prezentoval doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D., IKEM, Praha

3.1 Co víme o dynamice vývoje sérových hladin IFX-SC? 

Po provedení switche z IFV-IV na IFX-SC dochází k nárůstu TL, ale v případě IV formy se TL měří před podáním léku. Koncentrace léku při SC formě kolísá minimálně. Napříč všemi indikacemi je TL konzistentně vyšší u pacientů, kteří obdrží IFX-SC [3].

Zatím není jasná adekvátní terapeutická koncentrace léku po převedení na subkutánní formu. TL IFX-SC a IFX-IV nejsou izolovaně porovnatelné. 

Po provedení switche z IFX-IV na IFX-SC je po 8 týdnech TL stabilní nezávisle na časovém intervalu, v němž je měření provedeno – toto měření lze provést kdykoli během 14denního léčebného cyklu [12].

Vyšší TL IFX je spojena s vyšším efektem u perianální formy CD, u těžké formy UC jsou k zabránění kolektomii nutné vyšší hladiny IFX vzhledem k vysoké clearance léku. Vyšší TL IFX koreluje se stupněm slizničního hojení [13].

3.2 Jak se liší vývoj TL po switchování z IFX-IV na IFX-SC? 

IFX-SC je ve srovnání s IFX-IV charakterizován nižší absorpcí, nižší biologickou dostupností, nižší vrcholovou koncentrací a malým rozdílem mezi vrcholovou a údolní koncentrací. Stabilita hladiny léku představuje významnou biologickou výhodu ve srovnání s významným kolísáním mezi vrcholovou a údolní hladinou u IFX-IV. Udržování koncentrace léku je spojeno s nižším rizikem vystavení pacienta nízkým TL spojeným s podáváním IFX-IV – s následnou redukcí imunogenicity a zvýšením perzistence na léčbě. Na druhé straně vysoká, rychle nastolená hladina léku dosahovaná u IFX-IV představuje důležitý parametr v indukci remise vysoce aktivního IBD [3].

3.3 Máme se opírat pouze o TL, nebo musíme zjišťovat i peak level (PL), případně AUC? 

V modelové studii se ustáleného stavu (steady state) po switchování dosáhlo velmi rychle u pacientů s předchozí expozicí IFX-IV léčivu à 6 a 8 týdnů. U pacientů s frekvencí předchozího podávání IFX-IV à 4 týdny došlo k poklesu C_trough vyžadujícímu frekvenci podání SC-IFX à 1 týden. Překvapivě switch na IFX-SC à 2 týdny vedl ke snížení AUC8 ve všech možných terapeutických režimech. Pokud je AUC důležitá hodnota, je v případě intenzifikované léčby nutno zkrátit interval IFX-SC na 1 týden [14].

3.4 Existuje selhání léčby při převodu z IFX-IV na IFX-SC, nebo jde pouze o náhodný výskyt?

Existuje řada faktorů, které mohou souviset s lékovou clearance – sérová koncentrace albuminu a C-reaktivního proteinu (CRP), body mass index (BMI) a vývoj protilátek proti infliximabu (ATI) [4]. V jedné modelové studii byla expozice IFX-SC snížena u pacientů s hmotností > 120 kg v důsledku zvýšené clearance [4].

Do studie REMSWITCH bylo zařazeno 130 pacientů s různým stupněm intenzifikace léčby IFX-IV – 5 mg/kg à 8 týdnů (44 %), 10 mg/kg à 8 týdnů (30,8 %), 10 mg/kg à 6 týdnů (13,5 %) a 10 mg/kg à 4 týdny (11,3 %). Po switchování na IFX-SC 120 mg à 2 týdny došlo u 11,1 % pacientů k relapsu, který vedl k eskalaci dávky IFX-SC na 240 mg à 2 týdny. U 92,3 % poté došlo ke klinické remisi [7].

Rizika selhání IFX-SC představují i adherence k léčbě a způsob uchovávání léku, nelze vyloučit ani sociální aspekt návštěvy nemocničního zařízení a výskyt nežádoucích účinků (kožní zarudnutí v místě vpichu).

DISKUZNÍ BLOK 4: OPTIMÁLNÍ CUT-OFF KONCENTRACE IFX-SC

Prezentovala MUDr. Karin Černá, Klinické centrum ISCARE a. s., Praha

4.1 Hladina infliximabu a odpovídavost na léčbu – jaké jsou doporučené cut-off koncentrace IFX-IV?

U nemocných s luminální formou IBD bez komplikací typu fistulujícího a/nebo stenozujícího průběhu a bez perianálního postižení se obvykle doporučuje cílová TL IFX-IV pro indukční léčbu 7–10 μg/ml a pro udržovací léčbu 3–10 μg/ml [15].

Pro pacienty s komplikovaným fenotypem choroby, zejména v přítomnosti perianálního postižení, jsou doporučovány TL > 10 μg/ml [16] nebo vyšší [17]. Evropská organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) postuluje pro IFX pozitivní vztah dávka/léčebná odpověď a přímou úměru mezi TL a klinickým efektem terapie [18]. Podobnou úměru lze předpokládat i pro IFX-SC.

4.2 Lze převzít zaužívané cut-off koncentrace i pro IFX-SC, nebo je namístě definice nových cílových hladin?

V recentní Buissonově multicentrické studii [7] je popsán vztah mezi TL v souvislosti s přechodem z IFX-IV na IFX-SC a s ohledem na riziko relapsu během 6měsíčního sledování. Switch z IFX-IV na IFX-SC byl proveden u 133 pacientů v klinické remisi IBD bez podávání steroidů (parciální skóre Mayo ≤ 2 nebo Harvey-Bradshawův index ≤ 4), dávkování IFX-SC bylo jednotné (120 mg à 14 dní) bez ohledu na původní dávkování IFX-IV (tj. 5 nebo 10 mg/kg à 4, 6 nebo 8 týdnů). Relaps byl definován jako klinická recidiva (parciální skóre Mayo > 2 nebo Harvey-Bradshawův index > 4) nebo zvýšení hodnoty fekálního kalprotektinu o více než 150 μg/g ve srovnání s výchozí hodnotou. Po 16–24 týdnech po switchování zrelabovalo 10,2 % pacientů původně léčených dávkou IFX-IV 5 mg/kg à 8 týdnů, 7,3 % pacientů léčených dávkou 10 mg/kg à 8 týdnů, 16,7 % pacientů léčených dávkou 10 mg/kg à 6 týdnů, avšak až 66,7 % léčených původně dávkou 10 mg/kg à 4 týdny (p < 0,001). V této skupině se až u 75 % pacientů vyskytlo i klinicky relevantní navýšení hladin fekálního kalprotektinu (FC), zatímco u ostatních tří skupin výskyt nepřesáhl 10 %. Pokud u pacientů po první podkožní dávce IFX-SC došlo k navýšení TL o > 6,3 μg/ml, do 24. týdne po switchování u nich k relapsu nedošlo. U osob s relapsem k navýšení TL nedošlo.

Schreiberova studie [19] prokázala, že AUC pro IFX-IV v dávce 5 mg/kg à 8 týdnů přibližně odpovídá AUC pro IFX-SC v dávce 120 mg à 14 dní. Buissonovu vysokou míru relapsu u pacientů s původním režimem IFX-IV 10 mg/kg à 4 týdny lze proto vysvětlit poklesem AUC po switchování.

4.3 Mohou se cílové hladiny lišit pro jednotlivé fenotypy IBD?

K určení optimálních cílových hladin léku spojených s hloubkou remise v širším spektru fenotypů IBD je zapotřebí dalších údajů. Izraelsko-polsko-jihokorejská multicentrická randomizovaná studie [20], prezentovaná zatím pouze formou abstraktu, rozdělila TL IFX-SC do 4 kvartilů takto:

• 1. kvartil < 16,4 μg/ml,
• 2. kvartil 16,4–21,5 μg/ml,
• 3. kvartil 21,5–26,7 μg/ml,
• 4. kvartil > 26,7 μg/ml.

V první skupině si udrželo klinickou remisi v 30. a 54. týdnu celkem 46,2 % pacientů, ve druhé 53,8 %, ve třetí 76,9 % a ve čtvrté 78,6 % pacientů. Je možné, že cílové TL IFX-SC budou definovány v těchto vyšších hodnotách.

Budoucností TDM by mohly být tzv. dashboard systémy – softwarové nástroje určené k optimalizaci dávkování biologik, které po zadání konkrétních dat individuálního pacienta dokážou navrhnout optimální a individualizované dávkování léku [21]. 

DISKUZNÍ BLOK 5: PREDIKTORY OSUDU IFX-SC V ORGANIZMU

Prezentoval doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., Nemocnice České Budějovice, a. s.

5.1 Tělesná hmotnost, BMI, nebo procenta tělesného tuku? 

Roblin et al [12] nepotvrdili, že by hodnota BMI měla přímou spojitost se snížením koncentrace IFX-SC v séru (HR 0,83; 95% CI 0,46–4,21; p = 0,69).

Pro vliv tělesného tuku nejsou aktuálně k dispozici důkazy.

5.2 Hypoalbuminemie 

Clearance se zvyšuje s klesající koncentrací sérového albuminu (+30,1 % od 44 g/l do 32 g/l). 

Je-li hladina albuminu v séru snížena, snižuje se množství receptorů FcRn, které jsou k dispozici pro vazbu na imunoglobuliny G (IgG) a další molekuly, které mají schopnost se vázat na FcRn receptory. To může mít za následek vyšší clearance monoklonálních protilátek, které jsou navrženy tak, aby se vázaly na Fc oblast IgG a využívaly receptory FcRn ke své stabilizaci a prodloužení své životnosti v organizmu. Roli hraje i aktuální stav ztráty proteinů [4].

5.3 Konkomitantní podávání imunomodulátorů

Nemá vliv na sérovou koncentraci IFX [4].

5.4 Aktuální klinická/endoskopická/biochemická aktivita IBD

Nemá vliv na sérovou koncentraci IFX [4].

DISKUZNÍ BLOK 6: IMUNOGENICITA IFX-SC

Prezentovala MUDr. Karin Černá, Klinické centrum ISCARE a. s., Praha

6.1 Co víme o imunogenicitě IFX-SC?

Ve Schreiberově otevřené, randomizované, placebem kontrolované studii podkožního podávání infliximabu pacientům s aktivní Crohnovou nemocí [19] byly analyzovány ATI a jejich neutralizační potenciál s pomocí „drug-tolerant“ metody ECLIA. V této studii se u 7/12 (58 %) pacientů v intravenózní (IV) větvi ve srovnání s pouhými 3/30 (10 %) v subkutánní (SC) větvi objevily do 30. týdne protilátky proti léčivu. Po 54 týdnech terapie mělo v SC rameni studie signifikantně méně pacientů neutralizační protilátky proti léčivu proti IV větvi (18 vs. 37 %; p = 0,019). 

V řadě farmakokinetických modelů zkoumajících IFX-IV u pacientů s IBD bylo pozorováno, že protilátky proti léčivu ovlivňují clearance léčiva ve vysokém počtu případů (široké rozmezí výskytu ATI u IFX-IV od 30 až po > 70 %) [22,23]. V největší dosud publikované reálné kohortě 181 pacientů po změně léčby z IFX-IV na IFX-SC se protilátky proti léčivu objevily pouze u 14 pacientů (8 %) [24].

Potenciál nižší míry imunogenicity odráží slibnou teoretickou výhodu subkutánního infliximabu. Tradičně se má za to, že subkutánně podávaná biologika jsou imunogennější než intravenózní léčba vinou teoretické expozice buněk prezentujících antigen v epidermis a dermis [25], ačkoliv objektivní důkazy podporující vyšší tvorbu protilátek jsou rozporuplné [26]. Existuje několik neprokázaných hypotéz, proč je subkutánní infliximab méně imunogenní než intravenózní podání. Patří k nim:

• teorie o stabilitě sérových hladin léčiva, která při SC podání brání velkým výkyvům peak/trough, a tudíž snižuje imunogenicitu molekuly IFX [3],
• hypotéza o tom, že vyšší TL IFX-SC spouští mechanizmy navození tolerance v nadbytku antigenu nebo snižují tvorbu imunogenních komplexů antigen-protilátka [27]. Zde ovšem není zcela jasné, proč by se tyto mechanizmy přednostně aktivovaly při stabilních mírných hladinách léčiva při subkutánní léčbě a nikoli při vysokých peak koncentracích při intravenózní léčbě.

6.2 Laboratorní metody k detekci protilátek proti infliximabu

Detekovat ATI lze různými způsoby, nejčastěji enzymovou imunoanalýzou (ELISA), radioimunoanalýzou (RIA), různými luminiscenčními testy (ECLIA, FRET) nebo kapalinovou chromatografií (HMSA). Jednotlivé detekční metody se významně liší dostupností, pracností a cenou. Neexistuje „zlatý standard“, tj. laboratorní metoda, která by dokonale zachytila všechny klinicky relevantní ATI.

Negativně ATI ovlivňují efekt biologické léčby tím, že neutralizují a inaktivují biologické léčivo, zvyšují clearance léčiva a mechanizmem cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC) a přímou aktivací komplementových kaskád spouští lokální a celkové nežádoucí reakce při/po aplikaci léčiva [28].

Přesná a rychlá identifikace ATI je proto nezbytná zejména ve dvou klinických situacích:

• v případě recidivy nemoci nebo při zhoršení jejích projevů v průběhu léčby,
• při výskytu nežádoucí příhody v souvislosti s podáním léku [29]. 

6.3 Testy k detekci protilátek proti infliximabu

„Drug-sensitive“ testy detekují ATI pouze v séru/plazmě bez přítomnosti léčiva. Detekují tedy volně v séru/plazmě cirkulující a na léčivo nenavázané ATI. Senzitivita těchto testů je nižší, jsou však specifičtější. V klinické praxi profitují z intenzifikace biologické terapie výlučně ATI-pozitivní pacienti, jejichž ATI jsou prokazatelné i méně citlivými „drug-sensitive“ testy [30]. 

„Drug-tolerant“ testy jsou schopny detekovat ATI v přítomnosti léčiva. Tyto testy mají vyšší senzitivitu, ale nižší specificitu [31]. To znamená, že mohou detekovat i klinicky nevýznamné, přechodně se vyskytující ATI, nebo dokonce ATI prodlužující clearance léčiva [32]. Jejich význam je především výzkumný.

6.4 Neutralizační protilátky proti infliximabu 

Na aktivitu léčiva, jeho clearance a perzistenci v krevním oběhu mohou mít ATI různých izotypů a specifit rozdílný vliv. V praxi nás zajímají neutralizační protilátky, které blokují aktivitu léčiva tím, že soutěží o vazbu v místě léčebně relevantního epitopu biologického léčiva [33]. Z praxe lze vyvodit, že ATI ve vysoké koncentraci (≥ 8násobek cut-off) jsou neutralizační, a jsou tedy klinicky relevantní [34]. K detekci neutralizačního potenciálu ATI lze využít jakéhokoli testu založeného na hodnocení inhibice vazby léčiva na TNFα v přítomnosti vyšetřovaného séra [35]. 

MUDr. Karin Černá
Klinické centrum pro střevní záněty
Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze
Českomoravská 19
190 00 Praha 9
cernak@iscare.cz

---

Expertní stanovisko ke správné klinické praxi Good practice statement

Subkutánní infliximab v léčbě idiopatických střevních zánětů a terapeutické monitorování hladin léčiva v praxi

1. Indukční a udržovací léčba IFX-SC, intenzifikace terapie

• Při zahájení terapie IFX-SC se doporučuje indukční režim ve formě dvou nitrožilních infuzí IFX-IV v dávce 5 mg/kg IV, udržovací léčba IFX-SC pak navazuje s odstupem 4 týdnů po druhé IV dávce [SR].
• Při potřebě intenzifikace terapie IFX-SC se preferenčně navrhuje dávka 240 mg SC à 14 dní [SR].
• Intenzifikovat terapii IFX-SC lze doporučit v případech neuspokojivé odpovídavosti na léčbu, při přetrvávající pozitivitě protilátek anti-IFX nebo s cílem navýšit TL IFX [SR].

2. Vliv dávky IFX-SC na odpovídavost na léčbu

• Pro IFX-IV a IFX-SC platí přímá úměra mezi TL a odpovídavostí na léčbu [SR].
• Po provedení switche z IFX-IV na IFX-SC dochází ke konzistentnímu nárůstu a stabilizaci TL. TL IFX-SC a IFX-IV nejsou izolovaně porovnatelné bez intepretace klinické odpovědi [SR].
• IFX-SC je ve srovnání s IFX-IV charakterizován nižší biologickou dostupností, nižší vrcholovou koncentrací a malým rozdílem mezi vrcholovou a údolní koncentrací. Stabilita hladiny léku u IFX-SC však představuje významnou biologickou výhodu ve srovnání s významným kolísáním mezi vrcholovou a údolní hladinou u IFX-IV [SR].
• Vzhledem k nízkému kolísaní mezi vrcholovou a údolní koncentrací se u IFX-SC při TDM můžeme opírat pouze o TL. Stanovení AUC by mohlo mít význam u rizikových pacientů [SR].
• Interindividuální variabilita není významná, pevně stanovené dávkování IFX-SC je vhodné pro většinu pacientů. Klíčové aspekty představují hmotnost, hladina albuminu a ATI (viz níže bod 4) [SR].
• Selhání léčby při převodu z IV na SC formu není časté. U pacientů léčených v předchozím období IFX-IV v intenzifikovaném režimu à 4 týdny a u těch s hmotností > 120 kg je nutno zvážit již při provedeném převodu intenzifikaci terapie [SR].

3. Cut-off koncentrace IFX-SC

• Pro léčbu IFX-SC budou možná definovány nové/vyšší TL nebo bude do TDM zaveden nový parametr, například AUC [SR].
• Laboratořím se v souvislosti se zavedením IFX-SC doporučuje upravit kalibrační rozmezí nejméně na 0–30 μg/ml [SR].

4. Prediktory osudu IFX-SC v organizmu

• Tělesná hmotnost neovlivňuje významně biologickou dostupnost, ale zvyšuje clearance IFX-SC [SR].
• Hypoalbuminemie zvyšuje clearance IFX-SC [SR].
• Konkomitantní terapie IS nemá vliv na PK IFX-SC, pravděpodobně kvůli jeho nízké imunogenicitě (viz bod 5) [SR].

5. Imunogenicita IFX-SC

• Dosavadní informace svědčí pro nižší míru imunogenicity infliximabu při jeho subkutánním podávání [SR].
• K detekci protilátek proti infliximabu se v běžné klinické praxi doporučuje použití testů citlivých na přítomnost léčiva („drug sensitive“ testů). Tyto testy jsou méně senzitivní, ale více specifické. Jsou schopny zachytit všechny klinicky relevantní ATI pozitivity, aniž by zvyšovaly riziko falešně pozitivních záchytů klinicky nevýznamných pozitivit [SR].
• Testy nezávislé na přítomnosti léku („drug-tolerant“ testy) lze použít v případech, kdy je potřebné odlišit, zda jsou ATI přítomné v nízkých koncentracích tranzientní, nebo perzistentní. Tyto testy nemusí být vždy rutinně dostupné. Je třeba vyčkat doporučení k přednostnímu využívání „drug tolerant“ testů k výzkumným účelům [SR].
• Neutralizační test ATI se navrhuje provést v těchto případech: záchyt ATI v nízkých koncentracích v kombinaci s klinickým problémem (ztráta odpovídavosti na léčbu, nežádoucí poléková reakce), záchyt ATI ve vysokých koncentracích bez klinického korelátu; lze je doporučit před reindukcí infliximabu u ATI-pozitivních jedinců ke zvážení cesty podání léčiva (IV vs. SC) [SR].

6. Proaktivní vs. reaktivní TDM

• Problematika proaktivního vs. reaktivního TDM zatím nebyla uspokojivě vyřešena. V našich podmínkách lze respektovat reaktivní monitorování, jehož význam stoupne po širším zavedení POCT TDM [SR].

SR = silné doporučení (strong recommendation) – na jeho formulaci byla jednomyslná shoda zúčastněných expertů (v abecedním pořadí):

doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D.; MUDr. Karin Černá; doc. MUDr. Pavel Drastich, Ph.D.; prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF; doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D.

Použité zkratky a termíny

ATI – protilátky proti infliximabu (antibodies towards infliximab)
AUC – plocha pod křivkou (area under curve)
Cut-off – mezní hodnota (pozitivity)
IFX – infliximab
IFX-IV – infliximab k intravenóznímu podávání
IFX-SC – infliximab k subkutánnímu podávání
IS – imunosupresiva
IV – intravenózně
PK – farmakokinetika
POCT – testování/měření in vitro v místě péče o pacienta (point of care testing)
SC – subkutánně
TDM – terapeutické monitorování hladiny léku (therapeutic drug monitoring)
TL – údolní sérová koncentrace (trough level)

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura

1. Schreiber S, Ben-Horin S, Leszczyszyn J et al. Randomized Controlled Trial: Subcutaneous vs Intravenous Infliximab CT-P13 Maintenance in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2021; 160(7): 2340–2353. doi: 10.1053/ j.gastro.2021.02.068.
2. Kim H, Alten R, Cummings F et al. Innovative approaches to biologic development on the trail of CT-P13: Biosimilars, value-added medicines, and biobetters. MAbs 2021; 13: 1868078. doi: 10.1080/19420862.2020.1868078.
3. Little RD, Ward MG, Wright E et al. Therapeutic Drug Monitoring of Subcutaneous Infliximab in Inflammatory Bowel Disease – Understanding Pharmacokinetics and Exposure Response Relationships in a New Era of Subcutaneous Biologics. J Clin Med 2022; 11(20): 6173. doi: 10.3390/jcm11206173.
4. Hanzel J, Bukkems LH, Gecse KB et al. Population pharmacokinetics of subcutaneous infliximab CT-P13 in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2021; 54(10): 1309–1319. doi: 10.1111/apt.16609.
5. Hanzel J, Jansen JM, Ter Steege RW et al. Multiple Switches From the Originator Infliximab to Biosimilars Is Effective and Safe in Inflammatory Bowel Disease: A Prospective Multicenter Cohort Study. Inflamm Bowel Dis 2022; 28(4): 495–501. doi: 10.1093/ibd/izab099.
6. Summary of Product Characteristics. 2023 [online]. Dostupné z: https: //www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/remsima-epar-product-information_en.pdf.
7. Buisson A, Nachury M, Reymond M et al. Effectiveness of switching from intravenous to subcutaneous infliximab in patients with inflammatory bowel diseases treated with intensified doses: the REMSWITCH study. Clin Gastroenterol Hepatol 2022: S1542–3565(22)00776-5. doi: 10.1016/j.cgh.2022.08.011.
8. Smith PJ, Critchley L, Storey D et al. Efficacy and Safety of Elective Switching from Intravenous to Subcutaneous Infliximab [CT-P13]: A Multicentre Cohort Study. J Crohns Colitis 2022; 16(9): 1436–1446. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac053.
9. Casteele, N.V.; Gils, A. Editorial: Variability in adalimumab trough and peak serum concentrations. Aliment. Pharmacol. Ther 2017; 45, 1475–1476. doi: 10.1111/apt.14049.
10. Srinivasan A, Vasudevan A, McFarlane A et al. Anti-TNF Re-induction Is as Effective, Simpler, and Cheaper Compared With Dose Interval Shortening for Secondary Loss of Response in Crohn’s Disease. J Crohns Colitis 2018; 12(3): 280–288. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx144.
11. Alten R, An Y, Kim DH et al. Re-Routing Infliximab Therapy: Subcutaneous Infliximab Opens a Path Towards Greater Convenience and Clinical Benefit. Clin Drug Investig 2022; 42(6): 477–489. doi: 10.1007/s40261-022-01162-6.
12. Roblin X, Veyrard P, Bastide L et al. Subcutaneous injection of infliximab CT-P13 results in stable drug levels within 14-day treatment cycle in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2022; 56(1): 77–83. doi: 10.1111/apt.16852.
13. Huguet JM, García-Lorenzo V, Martí L et al. Subcutaneous Infliximab [CT-P13], a True Biologic 2.0. Real Clinical Practice Multicentre Study. Biomedicines 2022; 10(9): 2130. doi: 10.3390/biomedicines10092130.
14. Wang Z, Verstockt B, Sabino J et al. Therapeutic Drug Monitoring Can Guide the Intravenous-to-Subcutaneous Switch of Infliximab and Vedolizumab: A Simulation Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2023; S1542–3565(23)00034-4. doi: 10.1016/j.cgh.2023.01.004.
15. D‘Haens G. Anti-TNF treatment in Crohn’s disease: toward tailored therapy? Am J Gastroenterol 2010; 105(5): 1140–1141. doi: 10.1038/ajg.2010.15.
16. Yarur AJ, Kanagala V, Stein DJ et al. Higher infliximab trough levels are associated with perianal fistula healing in patients with Crohn‘s disease. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45(7): 933–940. doi: 10.1111/apt.13970.
17. Gu B, Venkatesh K, Williams AJ et al. Higher infliximab and adalimumab trough levels are associated with fistula healing in patients with fistulising perianal Crohn’s disease. World J Gastroenterol 2022; 28(23): 2597–2608. doi: 10.3748/wjg.v28.i23.2597.
18. Reinhold I, Blümel S, Schreiner J et al. Clinical Relevance of Anti-TNF Antibody Trough Levels and Anti-Drug Antibodies in Treating Inflammatory Bowel Disease Patients. Inflamm Intest Dis 2021; 6(1): 38–47. doi: 10.1159/000511296.
19. Schreiber S, Jang BI, Borzan V et al. Novel Formulation of CT-P13 (Infliximab Biosimilar) for Subcutaneous Administration: Initial Results from a Phase I Open-Label Randomized Controlled Trial in Patients with Active Crohn’s Disease. Gastroenterology 2018; 154: 1371.
20. Ye BD, Leszczyszyn J, Dudkowiak R et al. Exposure-response relationship of subcutaneous infliximab (CT-P13 SC) in patients with active Crohn’s disease and ulcerative colitis: Analysis from a multicenter, randomized controlled pivotal trial. United Eur Gastroenterol Week 2020; 8(S1): 385–386.
21. Dubinsky MC, Mendiolaza M, Phan BL et al. Dashboard-Driven Accelerated Infliximab Induction Dosing Increases Infliximab Durability and Reduces Immunogenicity. Inflamm Bowel Dis 2022; 28(9): 1375–1385. doi: 10.1093/ibd/izab285.
22. Fasanmade AA, Adedokun OJ, Blank M et al. Pharmacokinetic properties of infliximab in children and adults with Crohn’s disease: A retrospective analysis of data from 2 phase III clinical trials. Clin Ther 2011; 33(7): 946–964. doi: 10.1016/j.clinthera.2011.06.002.
23. Dotan I, Ron Y, Yanai H et al. Patient Factors That Increase Infliximab Clearance and Shorten Half-life in Inflammatory Bowel Disease: A Population Pharmacokinetic Study. Inflamm. Bowel Dis 2014; 20(12): 2247–2259. doi: 10.1097/MIB.0000000000000212.
24. Smith PJ, Critchley L, Storey D et al. Efficacy and Safety of Elective Switching from Intravenous to Subcutaneous Infliximab (Ct-P13): A Multi-Centre Cohort Study. J Crohn’s Colitis 2022; 16(8): 1436–1446. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac053.
25. Malissen B, Tamoutounour S, Henri S. The origins and functions of dendritic cells and macrophages in the skin. Nat Rev Immunol 2014; 14(6): 417–428. doi: 10.1038/nri3683.
26. Kim H, Alten R, Cummings F et al. Innovative approaches to biologic development on the trail of CT-P13: Biosimilars, value-added medicines, and biobetters. MAbs. 2021; 13(1): 1868078. doi: 10.1080/19420862.2020.1868078.
27. Bar-Yoseph H, Pressman S, Blatt A et al. Infliximab-Tumor Necrosis Factor Complexes Elicit Formation of Anti-Drug Antibodies. Gastroenterology 2019; 157(5): 1338–1351. doi: 10.1053/ j.gastro.2019.08.009.
28. van Schie KA, Hart MH, de Groot ER et al. The antibody response against human and chimeric anti-TNF therapeutic antibodies primarily targets the TNF binding region. Ann Rheum Dis 2015; 74(8): 311–314. doi: 10.1136/ annrheumdis-2015-207529.
29. Buurman DJ, Maurer JM, Keizer RJ et al. Population pharmacokinetics of infliximab in patients with inflammatory bowel disease: potential implications for dosing in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42(5): 529–539. doi: 10.1111/apt.13299.
30. Van Stappen T, Vande Casteele N, Van Assche G et al. Clinical relevance of detecting anti-infliximab antibodies with a drug-tolerant assay: post hoc analysis of the TAXIT trial. Gut 2018; 67(5): 818–826. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313071.
31. Bloem K, van Leeuwen A, Verbeek G et al. Systematic comparison of drug-tolerant asasin for anti-drug antibodies in a cohort of adalimumab-treated rheumatoid arthritis patients. J Immunol Methods 2015; 418: 29–38. doi: 10.1016/ j.jim.2015.01.007.
32. Kharlamova N, Hermanrud C, Dunn N et al. Drug Tolerant Anti-drug Antibody Assay for Infliximab Treatment in Clinical Practice Identifies Positive Cases Earlier. Front Immunol 2020; 11: 1365. doi: 10.3389/fimmu.2020.01365.
33. Rinaudo-Gaujous M, Roblin X, Marotte H et al. The antibody response against human and chimeric anti-TNF therapeutic antibodies primarily targets the TNF binding region. Ann Rheum Dis 2015; 74(8): e40. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207503.
34. Hock BD, McKenzie JL, Goddard L et al. Discrimination of Anti-drug Antibodies With Neutralizing Capacity in Infliximab – and Adalimumab-Treated Patients: Comparison of the Homogeneous Mobility Shift Assay and the Affinity Capture and Elution Assay. Ther Drug Monit 2018; 40(6): 705–715. doi: 10.1097/FTD.0000 000000000553.
35. Weisshof R, Ungar B, Blatt A et al. Anti-infliximab Antibodies with Neutralizing Capacity in Patients with Inflammatory Bowel Disease: Distinct Clinical Implications Revealed by a Novel Assay. Inflamm Bowel Dis 2016; 22(7): 1655–1661. doi: 10.1097/MIB.0000000000000797.