Nepřihlášený uživatel
přihlásit se / registrovat

Gastroenterologie
a hepatologie

Gastroenterology and Hepatology

Čes a Slov Gastroent a Hepatol 2006; 60(3): 119-122.

Idiopatická chronická pankreatitida - výsledky prospektivní studie = Idiopathic chronic pancreatitis - the results of prospective study

Arona Ševčíková1, Petr Dítě Orcid.org  2,3, Ivo Novotný4, Iveta Valášková Orcid.org  , Renata Gaillyová Orcid.org  5, Marie Přecechtělová Orcid.org  

+ Pracoviště

SOUHRN

Ševčíková A, Dítě P, Novotný I, Valášková I, Gailyová R, Přecechtělová M. Idiopatická chronická pankreatitida – výsledky prospektivní studie

Chronická pankreatitida je definovaná jako trvale progredující proces, který vede k destrukci parenchymu, postupně k exokrinní i endokrinní insuficienci. Nejčastěji bývá rozdělena podle etiologie (TIGAR-O klasifikace, 2002) na formu toxickou, idiopatickou, genetickou, autoimunitní, akutně recidivující chronickou pankreatitidu a formu obstruktivní.

Idiopatická chronická pankreatitida (ICP) se vyskytuje u 10–30 % nemocných, autoimunitní pankreatitida (AIP) zhruba u 4–7 %. ICP se rozděluje na dvě základní skupiny – časnou (pro kterou je charakteristická bolest) a pozdní (charakteristická je litiáza). AIP má dvě základní formy postižení – difúzní a fokální, dále izolovanou formu a formu asociovanou s jinými autoimunitními chorobami.

Cílem naší studie bylo vyšetřit skupinu pacientů s idiopatickou chronickou pankreatitidou, vyloučit autoimunitní podklad, zjistit četnost mutace CFTR. Zatím bylo vyšetřeno celkem 107 osob (50 mužů a 57 žen, ve věku 17–68 let). Genetické vyšetření bylo provedeno stanovením 5 základních mutací genu CFTR, autoimunitní forma byla určována morfologickými známkami a souborem autoprotilátek.

Ze 107 vyšetřených osob byly nalezeny genové mutace CFTR u 6 pacientů, tj. 5,6 %, AIP potvrzena u 4 osob (3,74 %), z toho jedna forma izolovaná, jedna potvrzena společně se Sjögrenovým syndromem, dvě s autoimunitní hepatitidou.

Etiologické identifikace chronické pankreatitidy nemají jen význam z pohledu zpřesnění diagnózy, ale vedou k racionalizaci terapie, především v případech, kde se jedná o formu autoimunitní léčitelnou s úspěchem kortikoidy.

Klíčová slova: idiopatická pankreatitida – autoimunitní pankreatitida – genetická forma pankreatitidy.

SUMMARY

Ševčíková A, Dítě P, Novotný I, Valášková I, Gailyová R, Přecechtělová M. Idiopathic chronic pancreatitis – the results of prospective study

Idiopathic chronic pancreatitis (IPC) is a chronic succesively progressing process which leads to parenchymal destruction and insufficiency of its exocrine and endocrine part.

The most commmon classification of chronic pancreatitis (CP) is according to its aetiology (TIGAR-O classification 20002) which divided CP into Toxic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, acute Reccurent chronic pancreatitis and Obstructive form.

Idiopathic chronic pancreatitis appears in 10–30 % patients, autoimmune pancreatitis (AIP) in 4–7 %. AIP can be divided into two basic groups – early form (pain is most typical) and late form (pancreatic stones are present). The basic type of injury is diffuse and focal, further isolated form and AIP associated to other immunologic disease.

The goal of our study was investigation of patients suffering from ICP, to exclude autoimmune cause and to asses mutation of CFTR gene. Till now 107 patients were investigated (50 males and 67 females, age 17–68 years). Genetic investigation was screened by 5 basic mutaion of CFTR determination, autoimmune cause was proved by morphologic changes and several autoantibodies estimation.

In 107 patients gene CFTR mutation was detected in 6 patiens (5.6 %). AIP was confirmed in 4 patients (3.74 %), including one isolated form, other one together with Sjoegren syndrom and two others with autoimmune hepatitis.

Aetiology identification of chronic pancreatitis in not important only to diagnosis precision but leads to managment rationalisation: autoimmune form can be treated sucessfully by steroids.

Key words: idiopathic pancreatitis – autoimmune pancreatitis – genetic form of pancreatitis.

ÚVOD

Chronická pankreatitida je definovaná jako trvale progredující proces, který vede k destrukci parenchymu, postupně k exokrinní i endokrinní insuficienci. Její incidence v Evropě je geograficky rozdílná. Ve střední Evropě, dle studií provedených v Německu, Maďarsku a České republice, je 7,0–10,0/100 000 obyvatel ročně. Nejvyšší je uváděna ve Skandinávii, kde ve Finsku dosahuje až 23 nových případů/100 000(7).

V současné době je etiologie chronické pankreatitidy pragmaticky dělena do 3 základních skupin – forma alkoholická, idiopatická a »ostatní«. Odrazem našich současných poznatků o etiologických faktorech chronické pankreatitidy je klasifikace publikovaná v roce 2002 a označená jako TIGAR-O. Ta rozděluje chronickou pankreatitidu podle etiologie na formu toxickou, idiopatickou, genetickou, autoimunitní, akutně recidivující chronickou pankreatitidu a formu obstruktivní(8).

Významné procento zastoupení mezi různými formami chronické pankreatitidy má forma idiopatická (ICP) vyskytující se stále u 10–30 % nemocných. Diagnostika této formy je v podstatě empirická, protože nelze identifikovat žádný ze známých etiologických faktorů. V 90. letech byly mylně do této skupiny řazeni pacienti např. s mutací CFTR (25–48 %), s Oddiho dysfunkcí (15 %), autoimunitní pankreatitidou (5 %), hereditární pankreatitidou (1–5 %) i pancreas divisum (1 %). V současnosti se ale objevují nové poznatky především o úloze genetických faktorů(22,23), faktorů metabolických a samozřejmě faktorů zevního prostředí. Je pravděpodobné, že nemocní s idiopatickou formou budou postupně »překlasifikováni« dle nově diagnostikované příčiny(4,6,9,19).

Idiopatickou formu pankreatitidy (ICP) rozdělujeme podle klinické manifestace obtíží na formu časnou a pozdní. Tzv. formu časnou, vznikající kolem 20 let věku, charakterizuje pankreatická bolest, která se objevuje až u 90 % pacientů; vznik pankreatických kalcifikací nebo cystoidů je však u méně než 10 %, průběh i změny pankreatické textury jsou velmi pozvolné. Pozdní forma idiopatické chronické pankreatitidy se objevuje v naprosté většině po 55. roce života, bolest nemusí být vedoucím příznakem, zvláště častý je ale nález pankreatických kalcifikací, a to až v 90 % případů. V roce 2000 publikovali Pfützer a spol. nález pozitivní mutace genu pro serinproteázový inhibitor Kazal typ 1 (SPINK1) u osob s touto formou chronické pankreatitidy, především její časné formy(16).

Kromě identifikace nových etiologických faktorů je významný poznatek, že non-alkoholická forma chronické pankreatitidy má odlišnou histopatologickou charakteristiku. Typickým nálezem je totiž infiltrace interlobulárních vývodů T-lymfocyty a úzký vztah této infiltrace k atrofii acinů nebo obstrukci pankreatických duktulů.

Tropická pankreatitida je rovněž řazena k idiopatické formě. Patří mezi nemoci postihující mladší jedince, kteří nikdy nepili alkohol. Je podskupinou tropické kalcifikující pankreatitidy charakterizované výrazně bolestivými symptomy, mnohočetnými pankreatickými kalcifikacemi a diabetem, který je často prvým příznakem nemoci. Přesná etiologie tropické pankreatitidy ovšem známa není, ale Rossi a spol. (17) identifikovali u této formy chronické pankreatitidy četné zastoupení SPINK1 N34S haplotypu.

V současné době je diskutován možný vztah mezi idiopatickou a autoimunitní formou pankreatitidy. Autoimunitní pankreatitida (AIP) představuje nyní zhruba 4–7 % z celkového počtu pacientů, postihuje obě pohlaví, muže častěji (2:1); průměrný věk je kolem 58 let. Poprvé byla AIP popsána v roce 1950 Ballem ve spojitosti s ulcerózní kolitidou(2). Pro autoimunitní pankreatitidu jsou klinicky typické nespecifické, nevýrazné symptomy, dyskomfort horního GIT. Bolesti nebývají intenzivní, časté jsou pocity plnosti, vznik bezbolestného ikteru – to vše může imitovat karcinom pankreatu.

V laboratorních nálezech bývá přítomna hypergamaglobulinémie, typické je zvýšení IgG4 subtypu, také protilátek, jako jsou ANA, ASMA, revmatoidní faktor, CIK, protilátky proti laktoferinu, protilátky proti karbonylanhydráze II, elevace pankreatických a jaterních enzymů.

Slinivka může být postižena difúzně nebo fokálně. Při difúzním zvětšení se objevuje hypervaskularizace, slinivka se označuje jako »klobásovitě« zvětšená, jsou přítomny nerovnosti pankreatického vývodu, nerovnost, event. stenóza intrapankreatické části ductus choledochus a uzliny v okolí. Při fokálním zvětšení bývá postižena většinou hlava pankreatu (opět možnost imitace nádorové etiologie), vzácná je přítomnost cystoidů a kalcifikace. V histologickém obrazu je nápadná infiltrace lymfocyty (CD4, CD8+ T-lymfocyty), plazmatickými buňkami, makrofágy, především kolem středně velkých a velkých interlobulárních duktů(25); malé duktuly a aciny jsou postiženy až v pokročilých případech. Tato infiltrace se objevuje i v intrahepatálních žlučových cestách a ve žlučníku. Postižení ale neodpovídá primární sklerozující cholangitidě. K zúžení extrahepatálních žlučovodů dochází až v 88 %, k zúžení jejich stěny až v 94 % případů(11–13,15,18).

Japonská pankreatologická společnost vydala v roce 2002 kritéria pro diagnostiku AIP:

1. zobrazovací metody pankreatu prokazují difúzní nerovnosti Wirsungova vývodu, nepravidelnost stěny a difúzní zvětšení celého pankreatu;

2. laboratorní data vykazují abnormálně zvýšené hladiny γ-globulinu a/nebo IgG, event. přítomnost autoprotilátek;

3. histopatologické vyšetření prokazuje fibrotické změny s infiltrací lymfocyty a plazmatické buňky.

Vždy musí být diagnostikováno kritérium 1 + 2 a/nebo + 3 (10).

AIP bývá rozdělena do 2 základních skupin: na formu izolovanou a formu asociovanou s jinými systémovými onemocněními. Asociovaná forma se objevuje až v 50 %, nejčastěji je spojena s retroperitoneální fibrózou, diabetes mellitus 1.  typu, sklerozující cholangitidou, Sjögrenovým syndromem či intersticiální nefritidou(21).

CÍL STUDIE

Cílem naší studie bylo vyšetřit skupinu osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy z pohledu detailnějšího průkazu některých rizikových faktorů, včetně vyšetření genetického (mutace CFTR) a kritérií autoimunitní formy.

MATERIÁL A METODIKA

Celkem bylo vyšetřeno 107 osob (50 mužů a 57 žen ve věku 17–68 let) s diagnózou idiopatické chronické pankreatitidy. Morfologické změny, typické pro chronickou pankreatitidu, byly prokázány spirálním CT vyšetřením, endoskopickou ultrasonografií, event. pomocí ERCP či MR – cholangiopankreatikografií. Ani jedna ze zařazených osob neudala hereditární onemocnění, všechny zařazené osoby negovaly abúzus alkoholu.

Genetické vyšetření bylo provedeno cílenou detekcí 5 mutací genu CFTR, které se nejčastěji vyskytují na CF patologických alelách (85 %). Mutace genu CFTR byly vyšetřeny testem založeným na analýze bodu tání fluorescenčně značených sond po vysokofrekvenční PCR amplifikaci. Set 3 separovaných PCR reakcí provedený u jednoho jedince detekuje mutace F508del, CFTRdele2,3(21kb), G542X, G551D a R553X. U vysoce suspektních jedinců a jedinců, kde byla detekována některá z testovaných mutací na jedné alele genu CFTR, bylo vyšetření rozšířeno o detekci 36 CF mutací pomocí hybridizačních kitů INNO-LiPA CFTR19 a INNO-LiPA CFTR17+Tn s cílem potvrdit, nebo s vysokou pravděpodobností vyloučit nosičství druhé CF patologické alely.

Mutační analýza genů SPINK1 a PRSS1 se provádí také analýzou bodu tání (zatím rutinně nevyšetřujeme). V genu SPINK1 se nejčastěji objevují mutace N34S a P55S, v genu PRSS1 mutace R122H, N29I, A16V.

Odběry k vyloučení/potvrzení autoimunitní pankreatitidy spočívaly ve stanovení IgG4, ANA, ENA, ASMA, specifické protilátky proti exokrinním pankreatickým vývodům, RF (revmatoidního faktoru) a CIK (cirkulujících imunokomplexů). Vyšetření byla provedena metodami s využitím standardních kitů.

VÝSLEDKY

Ze 107 vyšetřených osob byly nalezeny mutace buď na jedné, nebo obou alelách genu CFTR u 6 pacientů, tj. u 5,6 %, konkrétně se jednalo o genotypy uvedené v tab.  1.

CSGH 3/2006

Autoimmunitní forma chronické pankreatitidy byla suspektní u 10 pacientů, ale definitivně byla prokázána u 4 osob (3,74 %). Přitom ve dvou případech byla současně s diagnózou autoimunitní formy chronické pankreatitidy zjištěna i pozitivita mutace CFTR. Je obecně známo, že izolovaná forma chronické pankreatitidy je velmi vzácná. Přesto v našem souboru 4 osob s autoimunitní pankreatitidou byla u jednoho z nemocných prokázána forma izolovaná, u jednoho pacienta byla AIP potvrzena společně se Sjögrenovým syndromem, u 2 osob jsme diagnostikovali AIP s autoimunitní hepatitidou (tab.  2.).

Z vyšetřeného souboru 107 osob s ICP (100 % vyšetřených) jsme nalezli formu AIP (4 pacienti) a etiologii na podkladě přítomnosti mutace CFTR (6 pacientů) u 8 pacientů (7,52 %) – u 2 pacientů se výsledky překrývaly. 99 vyšetřených je dále vedeno jako idiopatická chronická pankreatitida, což představuje 92,5 %.

DISKUSE

Chronická pankreatitida patří mezi onemocnění, která svým průběhem nejen významně ovlivňují kvalitu života nemocných, ale také představuje významné riziko progrese do karcinomu pankreatu. Proto je znalost etiologie, a tím alespoň částečný odhad průběhu nemoci a rizika, zásadní pro vedení terapie a sledování pacienta.

Neudivuje proto snaha pankreatologů, aby poznatky o rizikových faktorech nemoci byly co nejkomplexnější a aby bylo co nejméně pacientů s chronickou pankreatitidou bez zjištění příčiny nemoci.

Klasifikační dělení nemoci publikované v roce 2002 Etemadem a Witcombem(8) odráží současné poznatky o etiologických faktorech chronické pankreatitidy. Nepochybně nejčastějším, zvláště v průmyslově vyspělých zemích, je alkohol. V naší epidemiologické studii z roku 2001 bylo až 70 % osob s chronickou pankreatitidou pravidelnými konzumenty(7). Je však nutné věnovat zvláštní pozornost příčinám, dříve buď neznámým nebo nedoceněným, jakými jsou faktory genetické a autoimunitní (4,19,21,22).

Idiopatická chronická pankreatitida se vyskytuje u 10–30 % všech nemocných s chronickou pankreatitidou. Tato kategorie zahrnuje nemocné s dobře charakterizovanou symptomatologií, ovšem bez zjištěné asociace s rizikovými faktory vzniku nemoci. Dle klinického průběhu je rozdělena na formu časnou začínající symptomově kolem 20 let věku, kdy predominantním symptomem je výrazná bolest. Pozdní forma nemoci nemívá jako hlavní příznak bolest, spíše se jedná o abdominální dyskomfort, ale typická je litiáza objevující se až u 90 % pacientů. Začátek bývá ve věku 50 let.

CSGH 3/2006

Je zajímavé, že u časné formy idiopatické pankreatitidy byla popsána přítomnost mutace v genu pro SPINK1 až u 25 % nemocných. Weiss a spol. (21) sledovali přítomnost mutací v genu CFTR u osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy a u kontrol. Kromě mutace CFTR analyzovali autoři i přítomnost mutací serinproteázového inhibitoru Kazal 1 (SPINK1) a zjistili, že výskyt mutace CFTR u osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy byl statisticky významně vyšší než u kontrol. Přítomnost mutace SPINK1 byla nalezena i u 8 osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy, tj. v 15 % proti pozitivitě 1 % u kontrol.

Recentní studie prokazují, že v etiologii idiopatické formy chronické pankreatitidy hrají zásadní roli tři geny, a to gen kationického trypsinogenu, serinproteázového inhibitoru(1) a mutace CFTR (3). Kombinace dvou významných genetických změn ve dvou CFTR alelách redukují o 5 % fyziologické funkce CFTR a obvykle vedou k manifestaci cystické fibrózy. Bylo prokázáno, že různé typy mutací genu CFTR jsou příčinou různého stupně nedostatečnosti proteinu CFTR a mohou být spojeny s výskytem různých fenotypů nemoci. Nelze ovšem opomenout existenci různých geograficky a etnicky rozdílných mutací CFTR. Bombieri a spol. publikovali v roce 2000(5) největší studii sledování mutací CFTR u 191 zdravých jedinců. Identifikovali 30 mutací CFTR a 17 5T alel v intronu 8. Řada studií identifikovala, že mutace CFTR provází nemocné s chronickou idiopatickou pankreatitidou až ve 30 %(14). Zdá se, že existuje interakce mutace CFTR a genu SPINK1 u nemocných s idiopatickou i tropickou pankreatitidou(17). Prevalence současné pozitivity mutace SPINK1 u osob s idiopatickou formou chronické pankreatitidy je cca v 15 %(16).

Nealkoholická forma chronické pankreatitidy, kam samozřejmě idiopatická forma nemoci patří, má oproti alkoholické formě významně odlišnou i morfologickou strukturu – především výraznou infiltraci interlobulárních duktulů T-lymfocyty, která vede k obstrukci duktulů a atrofii pankreatických acinů.

Z výsledků naší pilotní studie je zřejmé, že cílené vyhledávání etiologických autoimunitních a genetických faktorů bude postupně zpřesňovat etiologickou diagnostiku chronické pankreatitidy u nemocných, dosud vedených jako idiopatická forma nemoci. Z našich výsledků je rovněž zřejmé, že autoimunitní forma nemoci, i když se jedná o formu vzácnější, není v našem regionu formou výjimečnou.

Etiologické identifikace chronické pankreatitidy nemají jen význam z pohledu zpřesnění diagnózy, ale vedou k racionalizaci terapie, především v případech, kde se jedná o formu autoimunitní, léčitelnou s úspěchem kortikoidy.

Studie vznikla v rámci grantového projektu IGA MZČR NR 8431-3

Literatura

1. Audrezet MP, Chen JM, Le Marechal C, et al. Determination of the relative contribution of three genes – the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene, the cationic trypsinogen gene, and the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene – to the etiology of idiopathic chronic pancreatitis. Eur J Hum Genet 2002; 10: 100–106.

2. Ball WP, Baggenstoss AH, Bargen JA. Pancreatic lesions associated with chronic ulcerative colitis. Arch Pathol 1950; 50: 347–358.

3. Bernardino AL, Guarita DR, Mott CB, et al. CFTR, PRSS1 and SPINK1 mutations in the development of pancreatitis in Brazilian patients. JOP 2003; 4: 169–177.

4. Bobadilla JL, Macek jr. M, Fine JP, et al. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations – correlation with incidence data and application to screening. Hum Mutat 2002; 19: 575–606.

5. Bombieri C, Giorgi S, Sarles S, et al. A new approach for identifying no-pathogenic mutations. An analysis of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in normal individuals. Hum Genet 2000; 106: 172–178.

6. Cohn JA, Friedman KJ, Noone PG, et at. Relation between mutations of the cystic fibrosis gene and idiopathic pancreatitis. N Engl J Med 1998; 339: 653–658.

7. Dítě P, Starý K, Novotný I. The incidence of chronic pancreatitis in the Czech Republic. Eur J Gastroenterol 2001; 13: 749–750.

8. Entemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120: 682–707.

9. Chen JM, Mercier B, Audrezet MP, et al. Mutations of the pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene in idiopathic chronic pancreatitis. Gastroenterology 2001; 120: 1061–1064.

10. Japan pancreas Society. Diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis by the Japan Pancreas Society. J Jpn Pancreas Soc 2002; 17: 585–587.

11. Kloppel G, Luttges J, Sipos B, et al. Autoimmune pancreatitis: pathological findings, JOP. J Pancreas (online) 2005; 6(Suppl. 1): 97–101.

12. Morana G, Tapparelli M, Faccioli N, et al. Autoimmune pancreatitis: instrumental diagnosis. JOP. J Pancreas (online) 2005; 6(Suppl. 1): 102–107.

13. Nishino T, Toki F, Oyama H, et al. Biliary tract involvement in autoimmune pancreatitis. Pancreas 2005; 30(1): 76–82.

14. Okazaki K, Uchida K, Ohana M, et al. Autoimunne-related pancreatitis associated with autoantibodies and a Th1,Th2 type cellular immune response. Gastroenterology 2000; 118: 573–581.

15. Okazaki K. Autoimmune pancreatitis: etiology, pathogenesis, clinical findings and treatment. The Japanese Experience, JOP. J Pancreas (online) 2005; 6(Suppl. 1): 89–96.

16. Pfützer RH, Barmada MM, Brunskill AP, et al. SPINK1/PSTI polymorphisms act as disease modifiers in familial and idiopathic chronic pancreatitis.Gastroenterology 2000; 119: 615–623.

17. Rossi L, Pfützer RH, Parvin S, et al. SPINK1/RSTI mutations are associated with tropical pancreatitis in Bangladesh: a preliminary report. Pancreatology 2001; 1(3): 242–245.

18. Sahani DV, Kalva SP, Farrell J, et al. Autoimmune pancreatitis: imaging fetures. Radiology 2004; 233(2): 345–352.

19. Simon P, Weiss FU, Zimmer KP, et al. Spontaneous and sporadic trypsinogen mutations in idiopathic pancreatitis. JAMA 2002; 288: 2122.

20. Tsiotos GG. Natural history of idiopathic chronic pankreatitis. In: Buchler MW, Friess H, Uhl W, et al. Chronic pankreatitis. Novel concepts in biology and therapy. Oxford: Blackwell Publishing 1999: 317.

21. Weiss FU, Simon P, BogdanovaV, et al. Complete cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene sequencing in patients with idiopathic chronic pancreeatitis and controle. Gut 2005; 54: 1456–1460.

22. Whitcomb DC, Gorry MC, Preston RA, et al. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene. Nat Genet 1996; 14: 141–145.

23. Witt H, Luck W, Hennie HC, et al. Mutations in the gene encoding the serine protease inhibitor, Kazal type 1 are associated with chronic pancreatitis. Nat Genet 2000; 25: 213–216.

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Kreditovaný autodidaktický test