Gastroenterologie
a hepatologie

Cytomegalovirová enteritida jako neobvyklý zdroj krvácení do gastrointestinálního traktu

David Varyš¹, Janka Slatinská², Veronika Pítová¹, Klára Chmelová¹, Julius Špičák ^{Orcid.org  1}, Jiří Novotný³, Jiří Fabián⁴, Jan Šperl ^{Orcid.org  1}, Soňa Fraňková ^{Orcid.org  1}

+ Pracoviště
¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha
² Klinika nefrologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha
³ Pracoviště radiodiagnostiky a intervenční radiologie, IKEM, Praha
⁴ Interní klinika Lékařské fakulty UK v Hradci Králové, pracoviště Krajská nemocnice Pardubice

Souhrn

Úvod: Cytomegalovirová (CMV) nemoc gastrointestinálního traktu (GIT) je raritní u imunokompetentních osob, ale časté a závažně onemocnění u pacientů po transplantaci orgánu, kostní dřeně a u pacientů s AIDS s poklesem CD4 lymfocytů < 100/mm³. Nejčastěji bývá postiženo tlusté střevo a onemocnění může být komplikováno těžkou enteroragií. V léčbě CMV nemoci s postižením GIT se uplatňuje protivirová léčba a v případě krvácení endoskopické metody nebo metody intervenční radiologie. Popis případu: Prezentujeme případ 74leté pacientky 3 roky po transplantaci ledviny pro vaskulární nefrosklerózu, na imunosupresivní terapii belataceptem, mykofenolát mofetilem a prednisonem. Pro náhle vzniklou dušnost byla pacientka hospitalizována ve spádovém zdravotnickém zařízení, během pobytu v nemocnici se u ní rozvinula enteroragie. Zdroj krvácení v terminálním ileu se nepodařilo endoskopicky ošetřit. Pacientka byla referována na Kliniku hepatogastroenterologie IKEM, kde byl nalezen 15cm úsek vícečetných ulcerací v oblasti terminálního ilea. Histologické vyšetření prokázalo těžkou CMV enteritidu. CMV DNA v krvi vyšetřená metodou PCR (polymerase chain reaction) byla > 10 000 000 U/ml. Pacientka byla léčena ganciklovirem a pro endoskopicky neošetřitelné krvácení podstoupila selektivní embolizaci a. mesenterica superior s dobrým klinickým efektem. Závěr: CMV enteritida je onemocnění spojené s vysokou mortalitou pacientů. Riziko vzniku CMV nemoci je závislé na typu a výši imunosuprese. Léčba krvácení do GIT při CMV nemoci vyžaduje multidisciplinární spolupráci gastroenterologa-endoskopisty a intervenčního radiologa.

Klíčová slova: CMV – krvácení do GIT – imunosuprese – transplantace

Klíčová slova

Úvod

Cytomegalovirus (CMV) je DNA virus patřící do čeledi Herpesviridae a podčeledi Betaherpesviridae. Po primoinfekci, stejně jako ostatní herpesviry (např. HSV-1, -2, EBV), perzistuje v organizmu v latentní formě. Séroprevalence CMV se zvyšuje s věkem a je cca 40 % v zemích západní Evropy, onemocnění je o něco častější u žen [1,2]. CMV infikuje a je schopen replikace v řadě buněk, jako jsou fibroblasty, makrofágy, dendritické buňky, hepatocyty, buňky cévního endotelu nebo buňky slizničního epitelu, což umožňuje snadný přenos infekce. K přenosu CMV dochází přímým kontaktem s tělními tekutinami (sliny, moč, mateřské mléko), krevní cestou, pohlavním stykem nebo transplantovaným orgánem [3]. V mononukleárních leukocytech a myeloidních buňkách kostní dřeně vede CMV k latentní infekci, která je schopna reaktivace. U imunokompromitovaných pacientů může být CMV nemoc život ohrožujícím onemocněním [4,5].

Primoinfekce CMV je definována jako replikace viru nebo pozitivita CMV IgM protilátek u doposud IgG séronegativních pacientů. Příznaky onemocnění jsou podobné mononukleóze (angina, febrilie), téměř u 70 % symptomatických pacientů dochází k elevaci jaterních testů. Orgánové postižení je méně časté a může zahrnovat onemocnění GIT (enteritidu a kolitidu), pneumonii, retinitidu u HIV pozitivních osob nebo encefalitidu u pacientů po transplantaci kostní dřeně [6,7].

K reaktivaci latentní infekce může dojít u jedinců s již přítomnými IgG protilátkami, nejčastěji u pacientů po transplantaci orgánů, kostní dřeně nebo u pacientů s AIDS s poklesem CD4 lymfocytů < 100/mm³ [8]. Podle klinických projevů rozlišujeme CMV infekci, tedy záchyt viremie (CMV DNA v krvi) bez klinických projevů, CMV nemoc, tj. průkaz viremie doprovázený nespecifickými příznaky, jako jsou teploty, myelosuprese, bolesti svalů a kloubů, nebo CMV nemoc s orgánovým postižením. CMV DNA v krvi nemusí být v případě orgánového postižení vždy prokazatelná [9].

K primoinfekci po orgánových trans­plan­tacích dochází nejčastěji u séronegativních příjemců, kteří obdrželi štěp od séropozitivního dárce. Primoinfekce má u imunosuprimovaných jedinců závažnější průběh a klinicky se projeví až v 60 % případů. K reaktivaci CMV dochází u séropozitivních příjemců orgánů po podání imunosupresivní léčby [10,11]. U transplantovaných jedinců je nejvyšší incidence CMV nemoci mezi 2. a 3. měsícem po transplantaci, v případě, že je podávána CMV profylaxe, může dojít k rozvoji CMV nemoci až po jejím ukončení. Rizikovými faktory pro vznik onemocnění je typ a dávka imunosuprese, epizoda akutní celulární rejekce, koinfekce jinými viry (např. HHV 6 a 7), bakteriální nebo kvasinkové infekce [9].

Ke snížení rizika rozvoje CMV nemoci po orgánové transplantaci se obvykle podává tzv. univerzální profylaxe v trvání 3–6 měsíců všem pacientům [12]. Profylaxe významně snižuje incidenci CMV nemoci v časném potransplantačním období. V současnosti lze použít několik preparátů. U méně rizikových skupin se užívá aciklovir nebo valaciklovir, zatímco u rizikové skupiny séronegativních příjemců se obvykle užívá ganciklovir nebo valganciklovir.

Detekce protilátek není v případě transplantovaných pacientů dostačující dia­gnostickou metodou. Sérologie poskytuje pouze nepřímý průkaz akutní nebo dříve prodělané infekce, detekují se anti-CMV protilátky v třídách IgM a IgG [13]. K průkazu replikace viru se používá vyšetření CMV DNA metodou PCR (polymerase chain reaction) z plazmy nebo z plné krve. Kvantitativní stanovení viremie (CMV DNA) pomocí této metody je vyšetřením volby u imunokompromitovaných pacientů. Výhodou vyšetření je rovněž možnost časné detekce onemocnění a zároveň monitorování úspěšnosti léčby. Kvantitativní stanovení přítomnosti CMV DNA pomocí PCR je vysoce senzitivní metoda [14]. Při podezření na orgánové postižení při CMV nemoci je vždy základní dia­gnostickou metodou bio­psie. Histologický nález je založen na průkazu virových bazofilních intranukleárních inkluzí, podezření na CMV nemoc je poté verifikováno imunohistochemicky [15].

Popis případu

Prezentujeme případ 74leté pacientky po transplantaci ledviny v únoru 2018 pro selhání ledvin při vaskulární nefroskleróze. Pacientka se roky léčila pro arteriální hypertenzi, dyslipidemii a diabetes mellitus 2. typu. V pooperačním období pro hematom v ráně 2krát podstoupila operační revizi s jeho evakuací. Imunosupresivní protokol zahrnoval tacrolimus, mykofenolát mofetil, prednison a indukční podání thymoglobulinu. Nástup funkce štěpu byl opožděný, a proto byla 9. pooperační den provedena bio­psie štěpu s nálezem trombotické mikroangiopatie (TMA). Z důvodu TMA byla redukována dávka tacrolimu, který byl následně zcela vysazen a vyměněn za belatacept. S kombinací belataceptu (podáván 1× měsíčně), mykofenolát mofetilu a prednisonu byla pacientka dimitována do ambulantní péče. Celkem 6 měsíců po transplantaci byla podávána profylaxe reaktivace CMV infekce (valganciklovir per os, 450 mg denně). Funkce štěpu byla excelentní, se sérovým kreatininem dlouhodobě mezi 80 a 100 μmol/l.

Dne 18. 3. 2021 byla pacientka přivezena do nemocnice v místě bydliště pro náhle vzniklou dušnost. Vstupně byl vyloučen akutní koronární syndrom, byla provedena skiagrafie hrudníku bez průkazu zánětlivých změn, CT angiografie plicnice vyloučila plicní embolii. Den poté pacientka poprvé prodělala epizodu masivní enteroragie vyžadující podání 6 erymas, 4 čerstvě mražených plazem a 2 transfuzních jednotek trombocytů z aferézy. Den poté byla provedena koloskopie s nálezem krvácejících lézí terminálního ilea 15 cm od Bauhinské chlopně, která byla ošetřena opichem adrenalinem a hemoklipem. V noci 22. 3. 2021 došlo opět k masivní enteroragii – pacientce byly podány 2 erymasy a 2 čerstvě mražené plazmy, následně byla referována na Kliniku hepatogastroenterologie IKEM.

Při příjmu byla pacientka hemodynamicky stabilní, a proto bylo indikováno provedení koloskopie po standardní přípravě 4 l roztoku makrogolu. Vzhledem k anamnéze transplantace ledviny a podávání imunosupresivní léčby byla vyšetřena CMV DNA, která byla neměřitelně vysoká (> 10 000 000 U/ml). Dne 23. 3. 2021 pacientka podstoupila koloskopii s nálezem 15 cm úseku rozsáhlých ulcerací v terminálním ileu, endoskopické ošetření těchto rozsáhlých lézí nebylo možné. Během vyšetření byly odebrány bio­psie z postiženého úseku terminálního ilea, histologické vyšetření potvrdilo těžkou CMV enteritidu s extrémně vysokým množstvím virových inkluzí (obr. 1). Již na základě morfologie nálezu v terminálním ileu byla ihned po výkonu zahájena intravenózní léčba ganciklovirem (425 mg po 12 hodinách).



Navzdory podané léčbě docházelo následující dny k opakovaným enteroragiím, které vyžadovaly transfuzní léčbu. Při krvácení se postupně prohlubovala koagulopatie, která si posléze vyžádala podání čerstvě mražené plazmy a koncentrátů koagulačních faktorů. Vzhledem k celkově špatnému internímu stavu pacientky nepřipouštějící možnost operační revize tenkého střeva byla ve snaze ozřejmit zdroj krvácení provedena CT angiografie, která prokázala únik kontrastní látky do tenkého střeva (obr. 2).


Bezprostředně poté byla provedena selektivní angiografie arteria mesenterica superior, z jejíchž dvou periferních větví docházelo ke krvácení. Tyto větve byly následně pomocí 3 Cook coil Tornado selektivně embolizovány (obr. 3).



Efekt selektivní embolizace větví a. mesenterica superior nebyl bezprostředně patrný, během následujícího dne pokračovala enteroragie, již však s nižší frekvencí než v předcházejících dnech. Vzhledem k těžké koagulopatii a hypofibrinogenemii byly pacientce opakovaně podány koagulační faktory. K zástavě krvácení došlo 3. den hospitalizace na naší klinice. Teprve 7. den léčby ganciklovirem byl rovněž patrný pokles CMV DNA (575 000 U/ml). Mohutná transfuzní terapie (15 deleukotizovaných erymas, 5 čerstvě mražených plazem a 3 trombokoncetráty) a s ní spojená značně pozitivní tekutinová bilance zapříčinila městnavé srdeční selhání, které bylo následně léčeno intravenózními diuretiky s dobrým klinickým efektem. Imunosupresivní léčba byla upravena, belatacept a mykofenolát byly přechodně vysazeny a byla podána pouze substituční léčba hydrocortisonem v dávce 200 mg  denně.

Diskuze

S přítomností krve ve stolici se za život setká až 15 % dospělých jedinců, ale pouze 14 % z tohoto počtu vyhledá lékařskou pomoc [16,17]. Ve skupině pacientů < 50 let jsou nejčastějším zdrojem krvácení hemoroidy [18]. Ve skupině starších pacientů jsou častým zdrojem krvácení divertikly tlustého střeva (5–42 %). Ačkoli krvácení z divertiklů obvykle spontánně ustane, může se opakovat a být zdrojem významné krevní ztráty. Až 16 % nádorových onemocnění tračníku se může manifestovat enteroragií [19]. Vzácněji se můžeme setkat s krvácením z angiodysplazií (do 3 %). Rovněž zánětlivá onemocnění tenkého i tlustého střeva se mohou projevit krvácením. U starších pacientů se srdečním selháním či arytmiemi se setkáváme s ischemickou kolitidou [20]. Dlouhodobé průjmy, hmotnostní úbytek a extraintestinální příznaky mohou být známkou probíhajícího nespecifického střevního zánětu. Nadužívání nesteroidních antiflogistik může být spojeno s obrazem nespecifické kolitidy a může vést ke krvácení z preexistujících lézí tračníku či zapříčinit relaps nespecifického střevního zánětu [21]. Ačkoli je krvácení z jícnových varixů, vředů žaludku či duodena nebo jiných lézí kraniálně od Treitzova ligamenta spojeno spíše s melénou nebo hematemezou, až u 20 % enteroragií je zdroj krvácení lokalizován mimo tlusté střevo [22,23].

CMV nemoc je velmi vzácnou příčinou krvácení do trávicího traktu. V rámci GIT se nejčastěji setkáváme s CMV kolitidou. Jejími obvyklými příznaky jsou průjem, bolesti břicha, febrilie a hmotnostní úbytek. Při postižení tenkého střeva jsou příznaky onemocnění identické.

Imunokompetentní jedinci bývají postiženi CMV kolitidou raritně [24]. Galiatsatos et al retrospektivně analyzovali publikované případy CMV kolitidy mezi lety 1980 a 2002 [25]. Metaanalýza zahrnovala 44 případů pacientů neužívajících imunosupresivní léčbu. V souboru pacientů dále bylo 16 pacientů léčených s nespecifickým střevním zánětem, 2 těhotné ženy, 8 pacientů se selháním ledvin, 6 pacientů s diabetes mellitus a 3 pacienti s maligním onemocněním. Pouze 10 pacientů nemělo významnou komorbiditu. Ve sledovaném souboru 14 pacientů zemřelo, 11 v souvislosti s kolitidou nebo chirurgickým výkonem. Celkem 10 pacientů virus spontánně eliminovalo. Nejvyšší mortality dosahovali pacienti s idiopatickými střevními záněty i přesto, že neužívali imunosupresivní léčbu. Protivirová léčba byla podána pouze u 34 % pacientů.

Nemocí CMV jsou ohroženi zejména pacienti užívající chronicky imunosupresivní léčbu, pacienti po orgánových transplantacích, po transplantaci kostní dřeně a pacienti s AIDS s počtem CD4 lymfocytů < 100/mm³. U pacientů s nespecifickým střevním zánětem může CMV kolitida imitovat relaps základního onemocnění [26].

Bylo publikováno pouze několik prací dokumentujících enteroragii u případů CMV enteritidy či kolitidy. Morunglav et al publikovali případ 72letého pacienta s těžkou CMV jejunitidou hospitalizovaného pro bolesti břicha a masivní enteroragii [27]. Zdroj krvácení nebylo možno endoskopicky ošetřit a navzdory zahájené léčbě ganciklovirem a následné selektivní embolizaci zdroje krvácení podstoupil pacient urgentní resekci postiženého segmentu střeva. Pacient následně zemřel na kardiální komplikace. Keates et al publikovali případ 55letého pacienta s těžkou CMV duodenitidou dia­gnostikovanou 38. den po transplantaci kostní dřeně [28]. Bezprostředně po provedení gastroskopie byla zahájena léčba CMV nemoci ganciklovirem a krvácení po 4 dnech ustalo. Dolgin et al publikovali obdobný případ 6měsíční dívky s AIDS, která zemřela v důsledku masivního krvácení z mnohočetných ulcerací tenkého střeva [29]. Stav byl komplikován obstrukcí střeva koaguly z krevních ztrát a následně perforací.

Riziko CMV nemoci, ať již primoinfekce, či reaktivace, je po orgánových transplantacích ovlivněno typem a výší imunosupresivní terapie. Riziko onemocnění je zároveň 3–5krát vyšší u CMV séronegativních příjemců, kteří obdrželi štěp od séropozitivního dárce [24].

V současné době je nejužívanějším protokolem imunosupresivní léčby po orgánových transplantacích trojkombinace tacrolimu, mykofenolátu a prednisonu. Kumulativní incidence CMV nemoci u pacientů po transplantaci jater v letech 1996–2015 byla dle Chmelové et al 19,4 %, přičemž charakter nemoci s orgánovým postižením mělo onemocnění ve 38,2 % případů [9]. V případě režimu založeném na tacrolimu byla kumulativní incidence 17,3 %, režimu založeném na cyklosporinu 28,9 %. Riziko CMV nemoci při léčbě tacrolimem bylo nižší v časném potransplantačním období při podávání profylaxe, po ukončení profylaxe se incidence CMV nemoci nelišila mezi oběma skupinami imunosupresivních režimů. K obdobným výsledkům došla analýza European FK506 Multicentre Liver Study Group – kumulativní incidence CMV nemoci byla u pacientů po transplantaci jater užívajících tacrolimus 15,5 % a 21,9 % užívajících cyklosporin, rozdíl však nebyl statisticky významný [30]. U pacientů po transplantaci ledviny byla situace dle analýzy Mayera et al v rámci FK506 Multicentre Renal Study Group obdobná, kumulativní incidence CMV nemoci byla u pacientů užívajících tacrolimus 13,5 % a 16,6 % užívajících cyklosporin, rovněž zde bez statisticky významného rozdílu [31].

Belatacept je nové imunosupresivum bez nefrotoxického účinku, a tak je s výhodou užíván u pacientů po transplantaci ledviny. Léčba belataceptem je spojena s lepší funkcí štěpu ledviny a obecně se sníženým kardiovaskulárním rizikem. Principem účinku belataceptu je selektivní inhibice vazby CD 80/86 molekul, čímž brání interakci mezi prezentující buňkou a naivním T lymfocytem. Karadkhele et al sledovali CMV viremii u pacientů po transplantaci ledviny, přičemž klinicky signifikantní viremie byla definována jako CMV DNA > 1 000 U/ml [32]. U pacientů léčených belataceptem byla vyšší kumulativní incidence signifikantní CMV viremie oproti pacientům léčených tacrolimem ve 2 letech po transplantaci (49,5 vs. 33,7 %). Dle Chavarota et al byla kumulativní incidence CMV nemoci v souboru 223 pacientů léčených belataceptem 17,9 % (40 pacientů), CMV kolitidu vyvinulo 32 pacientů (80 %), u 4 pacientů (10 %) vedlo onemocnění k úmrtí [33]. V 95 % případů CMV nemoc nastala po ukončení CMV profylaxe s mediánem vzniku onemocnění 25,7 měsíců po transplantaci ledviny (8,7–49,8 měsíců).
Základem léčby CMV nemoci s postižením GIT je podání antivirotik, případná enteroragie je ošetřena endoskopicky či metodami intervenční radiologie. Antivirotikem volby je ganciklovir podávaný v dávce 5 mg/kg po dobu 2–3 týdnů. Možným nežádoucím účinkem léčby je myelosuprese. V případě rezistence CMV ke gancikloviru je možno k léčbě využít foscarnet. V případě selhání léčby, rezistence ke gancikloviru nebo u pacientů s extrémně vysokou viremií lze k léčbě použít specifický CMV imunoglobulin (Cytotect^®), který však není toho času v ČR registrován.

Po úspěšné léčbě CMV nemoci u transplantovaných pacientů je vhodné pokračovat v preventivním užívání perorálního valgancikloviru.

Zlatý standard léčby enteroragie představuje koloskopie. Ačkoli názor na její urgentnost není jednotný, většina evropských center preferuje provedení elektivní koloskopie po přípravě 4–6 l roztoku makrogolu. Dle řady studií není významný rozdíl v délce hospitalizace, v množství krevních převodů a morbidity mezi pacienty, kteří podstoupili koloskopii urgentně, nebo elektivně [23,34,35]. Elektivní koloskopie je spojena s nižším rizikem opětovného krvácení. V potvrzení dia­gnózy orgánového postižení při CMV hraje důležitou úlohu odběr bio­psií a imunohistochemické vyšetření tkáně s typickým nálezem virových inkluzí. Stanovení CMV viremie metodou PCR může napomoci určení správné dia­gnózy, avšak negativní viremie CMV nemoc nevylučuje.

Metody intervenční radiologie sehrávají důležitou roli v dia­gnostice a léčbě endoskopicky neošetřitelného krvácení. Moderní CT přístroje jsou schopny detekovat krevní ztrátu 0,3–0,5 ml/minutu [36]. Selektivní angiografie by měla následovat v 90 minutách po úspěšném určení zdroje krvácení. Následně provedená selektivní embolizace je vysoce účinná metoda, která dosahuje kontroly krvácení až v 97 % případů [37].

Doručeno/Submitted: 19. 7. 2021

Přijato/Accepted: 4. 8. 2021

MUDr. David Varyš

Klinika hepatogastroenterologie

Institut klinické a experimentální medicíny

Vídeňská 1958/9

140 21 Praha 4

david.varys@ikem.cz

Pro přístup k článku se, prosím, registrujte.

Výhody pro předplatitele

Výhody pro přihlášené

Literatura