Gastroenterologie
a hepatologie

Extremely low serum sodium level due to terlipresin administration for treatment of gastrointestinal bleeding from portal hypertension

Milan Dastych ^{Orcid.org  1}, Michal Šenkyřík ^{Orcid.org  2}, Radek Kroupa ^{Orcid.org  3}, Libuše Husová ^{Orcid.org  4}, Jan Lata⁵

+ Affiliation
¹ Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Department of Gastroenterology, University Hospital Brno, Czech Republic
² Interní gastroenterologická klinika LF MU a FN Brno
³ Department of Gastroenterology, University Hospital Brno, Faculty of Medicine, Masaryk University, Brno, Czech Republic
⁴ Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno
⁵ Katedra interních oborů, LF OU v Ostravě

Summary

Summary

Dastych M. jr., Šenkyřík M, Kroupa R, Husová L, Lata J. Extremely low serum sodium level due to terlipresin administration for treatment of gastrointestinal bleeding from portal hypertension

Introduction: Three case reports of extremely low serum sodium level are presented to focus on terlipressin administration (Remestyp, Fering) for variceal bleeding treatment. Similar cases were published ocasionally.

Material and methods: Two patients were suffering from extrahepatic portal vein thrombosis with stomach and esophageal collateral veins. The third patient had liver cirrhosis and portal hypretension and esophageal varices III.-IV degree. After endoscopic treatment of bleeding varices these patients received terlipresin 1 mg every 4 hours intravenously for 5 days or more. During treatment a breakdown of the internal milieu hypotonie hyperhydratation and low sodium serum level (Na 100-118 mmol/l) were registered and neurologic and psychiatric symptoms caused by brain edema appeared. After termination of terlipresin treatment an increase of urine volume, increase output of non-solut water and increase of serum sodium level was observed. Rapid correction of low serum sodium was prevented by support of large volume of non-solut water. In one case a vigile coma caused by myelinolysis of the pons Varoli was observed.

Conclusions: Our observation is able to support an antidiuretic character of terlipresin mostly after long time administration of reccomended doses. For therapeutic purpose of terlipresin we recommend a strict observation of serum minerals and minerals urine output. The risk group for low serum sodium is a patient without ascites and with good liver function. The breakdown of internal milieu usually termination appeared in 5-7^th day of terlipresin administration. In case of low serum sodum level a step by step terlipresin withdrawal is reccomended. If an increase of urine volume appears after terliptressin administration and level of serum sodium over acceptable level (more than 10 mmol/24 hours) a sufficient volume of non-solut water is necessary to be administered.

Key words: hyponatremia - variceal bleeding - terlipressin.

Úvod

V následujícím textu bychom rádi na třech kazuistických sděleních upozornili na možnost vzniku těžké hyponatrémie v souvislosti s podáváním terlipresinu (Remestyp, Ferring). V diskuzi rozvíjíme příčiny možného vzniku uvedeného rozvratu vnitřního prostředí. Závěrem podáváme praktická doporučení, která z pohledu našich zkušeností mohou předejít těmto nežádoucím účinkům podávání terlipresinu, a činit tak léčbu bezpečnější.

Kazuistika I

Pacient M. K., narozen 1979, prodělal v roce 2001 úraz jater s následným krvácením, pro které musela být játra resekována spolu s částí plic. Byla provedena revize žlučových cest a choledochojejunoanastomóza. Pooperační období bylo komplikováno trombózou porty s následným rozvojem portální hypertenze a vznikem jícnových a duodenálních varixů. Pacient byl u nás ošetřen v roce 2005 preventivní ligací jícnových varixů ve třech sezeních. Dvakrát byla nutná perkutánní transhepatální cholangiografie a dočasná perkutánní transhepatální drenáž pro stenózu chledochojejunoanastomózy. Na začátku roku 2006 byl pacient klinicky bez potíží. V březnu 2006 jsme pacienta přijali akutně pro melénu a pokles v krevním obraze (Hb 112 g/l). Biochemické vyšetření nevykazovalo patologické výsledky, funkční schopnost jater byla normální. Dle gastroskopického nálezu se nejpravděpodobnějším zdrojem krvácení jevily varikózní pleteně duodena, při vyšetření nekrvácející. Pacient byl přijat na jednotku intenzivní péče monitorován a standardně léčen infuzní léčbou, podáním terlipresinu v dávce 1 mg po 4 hodinách intravenózně, antibiotiky a blokátory protonové pumpy. Ultrazvukové vyšetření břicha neprokázalo přítomnost ascitu, jaterní parenchym byl normální echogenity. V průběhu léčby se postupně vyvíjela hyponatrémie, která progredovala i při substituci sodíku, na hodnoty 112 mmol/l. Sérové hladiny sodíku, denní dávky sodíku, příjem tekutin a diuréza jsou patrný z grafů 1 a 2.

Šestý den léčby po vysazení terlipresinu dochází k prudkému nárůstu diurézy (9500 ml) a rychlému vzestupu hladiny sodíku (112 mmol/l -> 130 mmol/l) v průběhu 18 hodin (graf 1, 2). Následující den byl pacient somnolentní, amentní, po dvanácti hodinách vzniká generalizovaný epiparoxyzmus s nutností utlumení a řízené ventilace. Pacient byl přeložen na oddělení resuscitační péče. V následujících dnech je minerálové hospodářství vyrovnané, není sklon k hyponatrémii. Pacient byl velmi obtížně odpojitelný od ventilátoru, neurologicky se rozvinulo vigilní koma. Vyšetření magnetickou rezonancí mozku ukázalo poškození pontu a bazálních ganglií myelinolýzou. Krvácení do trávicího traktu se již neopakovalo.

Kazuistika II

Pacient A. CH., narozen 1972, s toxonutritivní jaterní cirhózou a portální hypertenzí se vznikem jícnových varixů a portální gastropatií byl akutně přeložen na naši jednotku intenzivní péče k provedení TIPS pro recidivu krvácení z jícnových varixů a pokračující krvácení z portální gastropatie. Pacient byl anemický s hemoglobinem 82 g/l, biochemické parametry odpovídaly funkčnímu stadiu poškození jater Childovy-Pughovy klasifikace A.

Sonografické vyšetření neprokázalo přítomnost ascitu, byl obraz hepatomegalie a jaterní cirhózy, dilatace porty. Do provedení TIPS dostával pacient kromě standardní léčby terlipresin v dávce 1 mg po 4 hodinách intravenózně. Od sedmého dne podávání se začíná postupně rozvíjet hyponatrémie (123 mmo/l). Sérové hladiny sodíku, denní příjem sodíku, diurézu a příjem tekutin ukazují grafy 3 a 4. Dvanáctý den po vysazení terlipresinu dochází k nárůstu diurézy, poklesu odpadů sodíku a nárůstu natrémie. Pacient dostal adekvátní nálož bezsolutové vody. Korekce sérové hladiny sodíku tak byla postupná. V rozmezí 48 hodin dochází postupně k nárůstu natrémie: 111 mmol/l -> 122 mmol/l -> 125 mmol/l. Nevyvinuly se neurologické či psychiatrické příznaky svědčící pro poškození mozku. Po provedení TIPS pacient již nekrvácel a byl propuštěn domů v dobrém klinickém stavu.

Kazuistika III

Pacient Z. M., narozen 1942, s toxonutritivní cirhózou funkčně Childovy-Pughovy klasifikace A byl přijat pro krvácení do trávícího traktu v hemoragickém šoku. Dle provedeného gastroskopického vyšetření nebyla nalezena čerstvá krev v horním gastrointestinálním traktu, nebyly pozorovány jícnové varixy byla přítomna lehká portální gastropatie, suspektní varixy bulbu duodena, nekrvácející. Vyšetření dopplerovskou sonografií ukázalo známky portální hypertenze. Byla zahájena léčba terlipresinem v dávce 1 mg po 4 hodinách intravenózně. K došetření zdroje krvácení do trávicího traktu byla provedena další doplňující vyšetření: enteroskopie, DSA, CT angiografie, MR splenoportografie. Jako zdroj krvácení byly identifikovány varixy duodena a byla prokázána trombóza porty.

Po čtyřech dnech podávání terlipresinu se postupně rozvíjela hyponatrémie (141 mmol/1 -> 114 mmol/l) při vyšších odpadech sodíku do moči a vyrovnané bilanci tekutin (graf 5, 6). Pátý den při vysazení terlipresinu dochází k nárůstu diurézy a vzestupu hladiny sodíku k normálním hodnotám (114 mmol/1 -> 130 mmol/l za 12 hodin). I přes poměrně rychlou úpravu hladiny sodíku nevznikly u pacienta příznaky postižení mozku. Pacient byl propouštěn domů.

Téhož pacienta jsme přijali po dvou měsících s recidivou krvácení z varixu bulbu duodena s nutností převodu 18 transfuzních jednotek k udržení oběhu. Krvácení bylo řešeno léčbou terlipresinem a endoskopicky aplikací tkáňového lepidla intravarikózně.

Analogicky jako při první hospitalizaci se od třetího dne podávání terlipresinu rozvíjí těžká hyponatrémie se somnolencí a amencí pacienta. Po vysazení terlipresinu šestý den dochází opět k nárůstu diurézy a k rychlému vzestupu hladiny sodíku (100 mmol/l -> 119 mmol/l za 12 hodin) vyžadující její rychlou korekci dodávkou bezsolutové vody. V průběhu dalších dvou dnů byl nárůst natrémie přijatelný, upravila se i diuréza. Pacient nejevil známky neurologického deficitu a v dobrém klinickém stavu byl propuštěn domů.

Diskuze

Terlipresin - syntetický analog vazopresinu (N-tri-glycyl-8-lyzin-vazopresin) vyvinutý v Československé akademii věd v roce 1964 se používá v léčbě krvácení do trávícího traktu při portální hypertenzi řadu let. Výrobce neuvádí antidiuretický účinek tohoto analoga. Stejně tak klinické zkušenosti pracoviš» používající terlipresin v léčbě krvácení při portální hypertenzi nezdůrazňují možnost negativního vlivu na rovnováhu vnitřního prostředí a rozvoj klinicky významné hyponatrémie⁽¹⁾. V literatuře se vyskytují sporadická kazuistická sdělení popisující rozvrat vnitřního prostředí se vznikem hyponatrémie v souvislosti s léčbou terlipresinem^(2,3). Dle aktuálního doporučení České hepatologické společnosti, vycházející z výsledků randomizovaných, kontrolovaných studií, je účinné dávkování terlipresinu pozitivně ovlivňující přežití pacientů s krvácením při portální hypertenzi stanoveno na 1 mg intravenózně á 4 hodiny po dobu pěti dnů, prodloužené dávkovači schéma ve specifických případech (pokračující krvácení při gastropatii, hepatorenální syndrom) je stanoveno na 7-10 dní⁽⁴⁾. Tato dávkovači schémata byla využita u prezentovaných pacientů.

Naše klinické pozorování uvedené v předkládaných kazuistikách nás vedlo k předpokladu možného antidiuretického působení terlipresinu, což by u syntetického analoga vazopresinu nebylo překvapující. Otázkou ovšem zůstává důvod rozvoje diluční hyponatrémie pouze u některých pacientů s portální hypertenzí a krvácením do trávícího traktu. U většiny pacientů, kteří na našem pracovišti terlipresin dostali, se popisovaný rozvrat vnitřního prostředí nerozvinul. Při analýze pacientů s minerálovým rozvratem jsme dospěli k závěru, že se jednalo o pacienty s dobrou funkční kapacitou jater, bez hypoalbuminémie, bez otoků a bez ascitu. Rozbor laboratorních nálezů ukázal v počátku léčby terlipresinem zvýšené odpady sodíku, vyrovnanou vodní bilanci a postupný rozvoj hyponatrémie. Hyponatrémie dosáhla maxima 4.-7. den podávání terlipresinu a byla klinicky symptomatická. Rozvinul se amentně delirantní stav, somnolence, někdy chybně přičítán deliriu tremens. Po ukončení podávání terlipresinu došlo k markantnímu nárůstu diurézy za 24 hodin (7-9,5 l). Vyšetření renálních funkcí ukázalo nárůst odpadů bezsolutové vody za současného významného nárůstu natrémie (tab. 1). Pokud není dodržena zásada pozvolného zvyšování natrémie do 10 mmol/24 hod. při chronické, tj. více jak 48 hodin trvající hyponatrémii, může dojít k fatálnímu poškození mozku pontinní myelinolýzou⁽⁵⁾. Situace při ukončení léčby terlipresinem tedy imponuje jako ukončení antidiuretického působení vedoucí k náhlé ztrátě čisté, bezsolutové vody za účelem korekce hypoosmolality séra s nárůstem natrémie a s rizikem poškození mozku myelinolýzou.

Proč ovšem toto působení má klinický význam jen u některých pacientů? Proč pozorujeme v úvodu léčby vyšší odpady sodíku? Odpovědi mohou být v současné době prozatím hypotetické. U pacientů, kteří mají ascites a otoky spojené s hypoalbuminémií, může dojít k sekvestraci nadbytečných tekutin ve třetím prostoru. Tento prostor pak může sloužit jako nárazník k "uskladnění" nadbytečné vody při antidiuretickém působení terlipresinu, bez sérových změn koncentrací iontů a osmolality. Po odpadnutí antidiuretického působení nedojde k rychlé mobilizaci vody a ke změnám koncentrací iontů. Naopak u pacientů bez ascitu, bez hypoalbuminémie, bez otoků a s dobrou jaterní funkcí nedochází k úniku čisté vody do třetího prostoru. Antidiuretickým působením se zvyšuje efektivní cirkulující objem (při zastaveném krvácení), což vede k dilataci srdečních atrií a ke stimulaci endokrinně aktivních buněk s produkcí natriuretického peptidu. Jeho účinek se pohybuje v řádu hodin. Cílem je snížení cirkulujícího objemu tekutiny, čehož je dosaženo za cenu zvýšených odpadů sodíku. Toto zvýšené vylučování sodíku na principu osmózy zajistí zvýšení diurézy a ztrátu zadržené vody. Diuréza je zachovaná, ale na úkor malé ztráty bezsolutové vody. Laboratorně se vyvíjí hyponatrémie způsobená jednak dilucí a jednak zvýšenými ztrátami sodíku do moči. Tento stav odpovídá siutaci 5.-7. dne v našich kazuistikách. Vzniklá hyponatrémie měla neuropsychiatrickou symptomatologii.

Uvedené hypotéza se opírá mimo jiné o patofyziologické poznatky vzniku hyponatrémie, ascitu, hepatorenálního syndromu u pacientů s jaterní cirhózou. Dle současných poznatků vede k hyponatrémii u jaterní cirhózy snížení efektivního cirkulujícího volumu (teorie underfilling) s následnou aktivací renin - agiotenzin - aldosteronového systému, neosmoticky řízenému zvýšení uvolnění vazopresinu (ADH) a snížení produkce atriálního natriuretického peptidu. Výsledkem je pak snížení exkrece bezsolutové vody, hyposomolalita, hyponatrémie, edémy, ascites^(6,7). Praktickým výstupem poznání tohoto patofyziologického mechanizmu je vývoj a zkoušení nových léčiv v terapii ascitu a hyponatrémie u jaterní cirhózy - antagonistů receptorů pro vazopresin a blokátorů produkce vazopresinu – aquaretik^(8,9).

Z uvedeného pozorování vyplynulo několik praktických závěrů:

• 1. Monitorace iontogramu a odpadů minerálů do moči u pacientů s krvácením do trávicího traktu při portální hypertenzi a léčbě terlipresinem.
• 2. Rizikovou skupinou pro vznik hyponatrémie při léčbě terlipresinem se jeví pacienti bez ascitu, dobrou jaterní funkcí a bez hypoalbuminémie.
• 3. Rozvrat vnitřního prostředí u těchto pacientů vzniká 4.-7. den podávání terlipresinu.
• 4. V případě vzniku hyponatrémie je vhodné terlipresin vysazovat postupně, což může snížit riziko spojené s rychlou korekcí hyponatrémie.
• 5. Pokud po vysazení terlipresinu dojde ke zvýšení diurézy a nárůstu natrémie nad přijatelnou mez (> 10 mmol/24 hod.), je nutná úprava dostatečnou dávkou bezsolutové vody.

Závěr

V našem sdělení jsme chtěli upozornit na klinické pozorování, připouštějící možnost antidiuretického působení terlipresinu v léčbě krvácení u portální hypertenze. Toto působení může mít za následek rozvoj klinicky významné hyponatrémie a její rychlou korekci po vysazení terlipresinu. Rychlé změny mineralogramu mohou mít fatální následky.

Literatura

• 1. Lata J, et al. Portální hypertenze při jaterní cirhóze a její důsledky. Farmakologické možnosti ovlivnění portální hypertenze. Plzeň: GAAN CZ 2000; 17-23.
• 2. Melo JA, Lee M, Munoz J, Levine SM. Severe hyponatremia and bradycardia associated with intravenous vasopressin therapy for variceal hemorrhagie. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 266-268.
• 3. Douriez E, Mollard P, Laval C, et al. Severe hyponatremia after repeated administration of terlipressin. Therapie 1993; 48: 518-519.
• 4. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu krvácení do zažívacího traktu při portální hypertenzi. Česká hepatologická společnost 2005, www.ceska-hepatologie.cz.
• 5. Schuck O. Poruchy metabolismu vody a elektrolytů v klinické praxi. 6 Poruchy metabolismu sodíku. Praha: Grada 2000; 63-82.
• 6. Arroyo V, Jimenez W. Complication of cirrhosis. II. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem. J Hepatol 2000; 32: 157-170.
• 7. Akriviadis EA, Ervin MG, Cominelli F, et al. Hyponatremia of cirrhosis: role of vasopressin and decreased effective plasma volume. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 829-834.
• 8. Schrier RW. Water and sodium retention in edematous disorders: role of vasopressin and aldosterone. Am J Med 2006; 119: 47-53.
• 9. Martin PY, Schrier RW. Pathogenesis of water and sodium retention in cirrhosis. Kidney Int Suppl 1997; 59: 43-49.

To read this article in full, please register for free on this website.

Benefits for subscribers

Benefits for logged users